Retrato de un campo de investigación: los astrocitos en el autismo

Animación de Dave Whyte

POR LAUREN SCHENKMAN

Fuente: Spectrum | 14/07/2022

Fotografía: Spectrum

Células con forma de alquitrán y propiedades misteriosas: los astrocitos pueden parecer algo sacado de la ciencia ficción, pero son el tipo de célula no neuronal más abundante en el cerebro

Células con forma de alquitrán y propiedades misteriosas: los astrocitos pueden parecer algo sacado de la ciencia ficción, pero son el tipo de célula no neuronal más abundante en el cerebro, y un foco de atención creciente para los investigadores del autismo en los últimos 15 años aproximadamente.

"Sólo en las últimas décadas hemos empezado a apreciar el papel de los astrocitos en el sistema nervioso y, en la investigación sobre el autismo, esto siguió la misma tendencia", dice Dilek Colak, profesor adjunto de neurociencia en Weill Cornell Medicine de la Universidad de Cornell, en Nueva York.

Las células son conocidas principalmente por sus funciones de apoyo: ayudan a mantener las sinapsis, contribuyen al metabolismo del cerebro y ayudan al órgano a combatir las infecciones. Sin embargo, gracias a la investigación en modelos de ratón, células madre humanas y cerebros post mortem, ahora está claro que los astrocitos desempeñan papeles estelares en el autismo y otros trastornos del neurodesarrollo.

"Definitivamente, están surgiendo como actores clave en el autismo", dice Cagla Eroglu, profesor asociado de biología celular y neurobiología en la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte, que estudia las sustancias químicas que los astrocitos secretan durante el desarrollo.

Células estrelladas

En 1895, el neurohistólogo húngaro Mihály Lenhossék, también conocido como Michael von Lenhossék, acuñó el término "astrocitos", que significa "células estelares" en griego, para describir las estructuras con múltiples extremidades que él y otros vieron en el tejido cerebral humano al microscopio.

A pesar de su abundancia, los astrocitos escaparon a la atención de los neurocientíficos, que se concentraron en las neuronas. "Históricamente, obviamente, como las neuronas son células eléctricamente excitables", eran más fáciles de detectar y registrar, dice Yongjie Yang, profesor de neurociencia de la Universidad de Tufts en Boston, Massachusetts. Las células no neuronales, conocidas como glía, se consideraban secundarias.

Con el tiempo, se hizo evidente que los astrocitos ayudan a mantener la homeostasis en el cerebro. Sus apéndices, denominados procesos, tienen "patas terminales" que se colocan alrededor de los vasos sanguíneos para impedir el paso de las moléculas, formando parte de la barrera hematoencefálica. Los astrocitos también ayudan a sostener las neuronas, a limpiar el exceso de neurotransmisores, iones y especies reactivas de oxígeno, a producir glucógeno para alimentar a las neuronas y, si hay una lesión en el cerebro, migran al lugar y lo rodean con un tejido protector similar a una cicatriz.

Guías de crecimiento: Los astrocitos (los citoesqueletos se muestran en magenta y las membranas en cian) indican a las sinapsis cuándo y cómo formarse, y podan las innecesarias./ Cortesía de Isabel Salas y Nicola Allen

Los científicos pensaron durante mucho tiempo que los astrocitos eran "silenciosos", dice Yang, pero ahora aprecian que se comunican -cambiando los niveles de iones de calcio a través de los canales iónicos de la superficie junto con los orgánulos- en respuesta a los estímulos.

Los astrocitos también hablan de otras maneras: Ellos, o las sustancias químicas que producen, deben estar presentes para guiar el crecimiento neuronal, indicando a las sinapsis cuándo y cómo formarse, según un estudio de 2005, y podando las innecesarias. A lo largo de todo este proceso, "[los astrocitos] están liberando diferentes señales, que coinciden con el momento del desarrollo", dice Nicola Allen, profesor asociado de neurobiología molecular en el Instituto Salk de La Jolla (California).

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Primeras pistas

La contribución esencial de los astrocitos al desarrollo del cerebro llevó a algunos investigadores, como Nurit Ballas, profesora de investigación de la Universidad Stony Brook de Nueva York, a preguntarse si estas células estaban implicadas en el autismo. En 2009, algunas investigaciones afirmaban que sólo las neuronas expresaban el gen MECP2, implicado en el síndrome de Rett, vinculado al autismo. Pero para Ballas, "no tenía mucho sentido que la glía no expresara MECP2 en absoluto", dice.

El gen se expresa efectivamente en la glía de los ratones, incluidos los astrocitos, según demostraron pronto Ballas y sus colegas. De hecho, las neuronas de tipo salvaje cultivadas en placas de cultivo con astrocitos de ratones que carecen de MECP2 desarrollaron menos dendritas, más cortas y menos elaboradas. En cambio, el cultivo de neuronas de ratones MECP2 con astrocitos de tipo salvaje permitía que las dendritas crecieran normalmente. El restablecimiento de la expresión de MECP2 sólo en los astrocitos de los ratones que carecen de MECP2 alivió algunos de los rasgos similares a los de Rett de los animales y prolongó su vida.

Los astrocitos que carecen de MECP2 desarrollan procesos más cortos y menos elaborados que los astrocitos sanos, según el trabajo posterior de Ballas, lo que proporciona una prueba más de que los efectos de la eliminación podrían ser grandes: Dado que las neuronas y los astrocitos están en contacto físico, los astrocitos de forma anormal no pueden sostener tan bien las sinapsis, afirma.

En su momento, el hallazgo fue recibido con escepticismo, "como siempre ocurre, cuando se presenta un nuevo hallazgo que quizá no concuerde con una opinión antigua", dice Ballas. "Pero creo que ahora ya no hay dudas al respecto".

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Un papel en la excitación

Desde entonces, los investigadores han encontrado pruebas de que los astrocitos contribuyen a otras condiciones vinculadas al autismo, incluyendo el síndrome del cromosoma X frágil. Los ratones que carecen de FMR1, el gen responsable, sólo en sus astrocitos muestran rasgos que recuerdan al síndrome X frágil, incluyendo dificultades sociales y problemas de aprendizaje, según descubrieron Yang y sus colegas. Estos rasgos parecen deberse a una menor expresión de GLT1 en los astrocitos, una proteína transportadora del mensajero químico glutamato. Con el GLT1 suprimido, los astrocitos no eliminan el glutamato de las sinapsis con suficiente rapidez, lo que hace que las neuronas sean hiperexcitables.

El mecanismo también implica la expresión alterada en los astrocitos, pero no en las neuronas, del receptor metabotrópico de glutamato 5 (MGLAR5), que es más activo durante el desarrollo, descubrieron Yang y sus colegas. "Se trata de una vía específica de los astrocitos", afirma.

Constructoras cruciales: La eliminación de un tipo de proteína neuroligina sólo en los astrocitos de los ratones atrofia la formación de sinapsis. /Cortesía de María Pía Rodríguez Salazar / Laboratorio Eroglu, Universidad de Duke

Según una de las principales teorías, el autismo implica una hiperexcitabilidad en el cerebro, causada por un desequilibrio entre la señalización excitatoria e inhibitoria de las neuronas. Pero los hallazgos de Yang en los astrocitos sugieren otro culpable: "También es una desregulación de los niveles de glutamato extracelular que promueve la excitación", dice.

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Pruebas de las células madre

El descubrimiento de la expresión de MECP2 en los astrocitos "presentó una nueva dirección de investigación", dice Qiang Chang, profesor de genética médica y neurología de la Universidad de Wisconsin en Madison.

Cuando Chang y su equipo hicieron crecer neuronas de tipo natural derivadas de células madre humanas junto con astrocitos derivados de células madre de personas con síndrome de Rett, vieron que las "neuronas no crecían tan bien; no hacían tantas conexiones", dice Chang.

Los astrocitos de Rett tienen niveles de calcio inusualmente altos en el retículo endoplásmico y en el cuerpo celular. Y cuando esos niveles fluctúan brevemente, lo que se conoce como transitorios, se producen con una frecuencia y amplitud mayores que en los astrocitos de tipo salvaje.

El equipo de Chang descubrió que el mismo fenómeno se produce en los astrocitos de los ratones mutantes en MECP2 y que, en consecuencia, las redes neuronales de los animales son hiperexcitables, lo que no es una sorpresa, teniendo en cuenta las frecuentes convulsiones que se observan en las personas con síndrome de Rett, afirma Chang. "Sabemos que hay una contribución neuronal a ese fenotipo. Pero lo que nuestro trabajo reveló fue que para el mismo problema de excitabilidad de la red, hay un componente astrocitario".

El equipo de Chang descubrió que los astrocitos que carecen de MECP2 funcionan de forma diferente a los astrocitos normales. Tienen más transportadores del mensajero inhibidor ácido gamma aminobutírico (GABA) y, por tanto, eliminan más GABA de las sinapsis. Este GABA flotante contribuye a lo que se denomina "inhibición tónica": Si los astrocitos MECP2 absorben demasiado GABA e inhiben las neuronas, eso podría contribuir también a la hiperexcitabilidad general del cerebro en las personas con síndrome de Rett.

No sólo en síndromes como el X frágil y el de Rett los astrocitos parecen impedir el crecimiento neuronal. Las neuronas derivadas de células madre de personas no autistas cultivadas con astrocitos derivados de dientes de leche de personas autistas tienen menos ramas y sinapsis de lo habitual, según muestra un estudio de 2017. Pero cuando las neuronas derivadas del autismo crecen junto a astrocitos de personas no autistas, las neuronas recuperan su forma normal y su capacidad de formar sinapsis, "lo que es sorprendente", dice la co-investigadora Patricia Braga, profesora de genética y embriología de la Universidad de São Paulo en Brasil.

"Todo este tiempo nos fijábamos en las neuronas", añade Braga, "y de repente descubrimos que quizá los que debíamos buscar eran los astrocitos".

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Reguladores de la actividad: Los astrocitos (mostrados aquí derivados de células madre humanas) pueden contribuir a la hiperexcitabilidad general del cerebro en personas con síndrome de Rett./ Cortesía de Yirui Sun / Wellcome Images

Pistas genéticas

Los genes relacionados con el autismo pueden desempeñar otro papel en los astrocitos. Por ejemplo, los astrocitos de los ratones expresan neuroliginas, proteínas relacionadas con el autismo que guían la disposición de las sinapsis. La eliminación de cualquiera de los tres tipos de neuroliginas solo en los astrocitos de un animal atrofió el crecimiento de la célula; la eliminación de un solo tipo perjudicó la formación de sinapsis, según demostró un estudio de 2017.

"Se pueden eliminar esas proteínas solo en los astrocitos y seguir impactando de forma bastante profunda en la conectividad neuronal, lo que vuelve a demostrar un punto en el que la función glial, la función de los astrocitos, es muy importante para construir un cerebro adecuado", dice Eroglu, que dirigió el trabajo.

Las células individuales de astrocitos y microglía en muestras cerebrales postmortem de personas autistas expresan 513 genes de forma diferente, 26 de ellos fuertemente vinculados al autismo, según un estudio de 2019. Es más, muchos genes vinculados al autismo están activos en las células gliales, y dos -KANK1 y PLXNB1- se expresaban más en los astrocitos que en las neuronas, informó otro equipo en 2021.

"Me encantaría ver que la gente está recibiendo el mensaje sobre las células gliales", dice Mohammed Uddin, profesor asociado de genética humana en la Universidad Mohammed Bin Rashid de Dubái (Emiratos Árabes Unidos), que dirigió el estudio de 2021. "De lo contrario, estarán dedicando años y años a esta única célula [las neuronas] que podría dejar fuera una parte importante del factor de riesgo del autismo".

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Contando estrellas

Los astrocitos de la corteza frontal de los autistas también son más pequeños y tienen menos procesos y más cortos que los astrocitos de las personas no autistas, según una investigación. Además, las muestras de cerebro postmortem de los autistas presentan niveles elevados de proteína ácida fibrilar glial (GFAP), un marcador de astrocitos, según un estudio de 2005.

Los resultados sugieren que las personas con autismo tienen más astrocitos en general, pero un estudio de 2022 contó menos células gliales en los autistas que en los no autistas, aunque la cantidad de GFAP que producía cada astrocito era mayor. "Hay [menos] astrocitos, pero están más activados", dice la investigadora principal, Verónica Martínez Cerdeño, profesora de patología y medicina de laboratorio en la Universidad de California, Davis. "Esto apunta a una inflamación crónica en el cerebro en el autismo".

No está claro por qué las personas con autismo tienen menos astrocitos, dice Martínez Cerdeño. Podría ser que no se generen durante el ajetreo del desarrollo de los astrocitos y la neurogénesis en las semanas previas al nacimiento, o que se generen y luego mueran. "Estamos en los inicios de la comprensión", dice.

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Objetivos para los tratamientos

Cada nuevo resultado abre posibles nuevas dianas para el tratamiento. Por ejemplo, una sustancia química que bloquea los transportadores de GABA mejora levemente los rasgos en ratones que modelan el síndrome de Rett, según la investigación de Chang. Su equipo también está buscando un compuesto que pueda normalizar los niveles de calcio en los astrocitos y aliviar los rasgos: "Estamos trabajando para traducir estos hallazgos en formas que puedan ayudar al paciente, ese es el siguiente paso de nuestro trabajo", dice.

Mientras tanto, Braga y sus colegas han observado otro mecanismo potencialmente tratable: Los astrocitos de los autistas producen más moléculas inmunitarias llamadas citoquinas, y en particular la interleucina-6, que los de los controles. El bloqueo de la IL-6 mejoró el crecimiento de las sinapsis en cocultivos de neuronas y astrocitos derivados de personas autistas. "Así que tal vez sea un posible tratamiento en el futuro", dice. Incluso si las neuronas se ven afectadas en última instancia, a la hora de desarrollar tratamientos, "quizá los astrocitos sean la clave".

En abril de este año, Colak y sus colegas descubrieron que los ratones de tipo salvaje a los que se les había implantado en el cerebro astrocitos procedentes de personas autistas mostraban comportamientos repetitivos y problemas de memoria. Y al cultivar las neuronas de tipo salvaje con estos astrocitos, crecían menos protuberancias y mostraban menos actividad eléctrica.

Charla sobre el calcio: Los astrocitos se comunican entre sí mediante el cambio de los niveles de iones de calcio en respuesta a los estímulos./ Cortesía de Yirui Sun / Wellcome Images

Ciertas características del autismo pueden tener una causa primaria en los astrocitos, no en las neuronas, dice Colak. "Trasplantamos estos astrocitos a un entorno intacto y sano", dice. "Eso demuestra que los astrocitos [del autismo] inician o introducen esto".

El culpable parece ser que los astrocitos del autismo liberan mayores cantidades de calcio. Cuando el equipo moduló el calcio, las diferencias de comportamiento desaparecieron. "Por supuesto, es a largo plazo, pero este estudio al menos muestra que los astrocitos también podrían ser el objetivo", dice.

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Más por descubrir

La investigación sobre los astrocitos y el autismo está todavía en sus inicios, y los propios astrocitos siguen siendo poco conocidos. Los científicos no comprenden del todo las señales químicas que liberan los astrocitos para regular el desarrollo neuronal, dice Allen. Y varios subtipos de astrocitos tienen características diferentes y aún poco estudiadas, dice Colak.

Otra gran pregunta para el trabajo futuro es cómo afecta el entorno a los astrocitos durante el desarrollo, ya sea en el útero o poco después del nacimiento, y por tanto al desarrollo del cerebro. "No cabe duda de que existe un componente inmunológico", afirma Eroglu. Las exposiciones ambientales a un feto en desarrollo, ya sean infecciones o incluso contaminación, podrían tener implicaciones a largo plazo tanto para los astrocitos como para las neuronas. "Cualquier desafío inmunológico marcará su trayectoria de por vida", dice, y podría conducir a astrocitos hiperactivos.

Es exactamente lo que Braga y sus colegas intentan descubrir: ¿Por qué los astrocitos producen citoquinas en exceso? ¿Y hay alguna causa durante el desarrollo y el embarazo, como las infecciones? Hoy en día, dice Braga, ella y su equipo están más interesados en los astrocitos que en las neuronas.

"Creo que soy una investigadora de astrocitos", dice riendo.

Eroglu añade que la evolución ha demostrado que los astrocitos podrían ser más importantes para la función cerebral de lo que los científicos sospechaban. A medida que aumenta el tamaño del cerebro, por ejemplo, de los ratones a los seres humanos, los astrocitos no sólo aumentan en número, lo que ocurriría si fueran simplemente células de apoyo para el mayor número de neuronas, sino que también se hacen más grandes y más complejos. Esto indica que desempeñan un papel más importante a la hora de posibilitar formas sofisticadas de cognición, afirma. "No prestarles atención y pensar simplemente que son células de apoyo va a ser una miopía", dice Eroglu. "Deben estar haciendo algo realmente importante para que el cerebro funcione".

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/ZJBK3878

https://www.spectrumnews.org/features/deep-dive/portrait-of-a-research-field-astrocytes-in-autism/?utm_source=daily&utm_medium=email&utm_campaign=20220714-daily-nl-astrocytes-research-field