Según los investigadores las gotas de ADN pueden ser la clave del síndrome de Rett

Esferas de influencia: las neuronas con mutaciones del síndrome de Rett (fondo) tienen problemas para formar compartimentos líquidos alrededor del ADN, lo que puede afectar a la expresión de los genes.

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum / 27/08/2020

Fotografía: Spectrum

Los problemas con la formación de gotas llenas de ADN que controlan la expresión de los genes pueden contribuir al síndrome de Rett, según sugiere un nuevo estudio (1).

Las gotitas se forman rutinariamente a través de las células, como las gotas de aceite en el agua, para compartimentar las moléculas con varios propósitos, incluyendo la regulación de la expresión de los genes (2). Por ejemplo, las gotitas llenas de ADN apretado, o heterocromatina, mantienen los genes inaccesibles e inactivos (3).

Las mutaciones en el gen MECP2, que están vinculadas al autismo y al síndrome de Rett, pueden interrumpir la formación de estas gotitas, según el nuevo trabajo.

La proteína MECP2 se une a parches de ADN que tienen marcas moleculares llamadas grupos metilo. A veces actúa como un puente entre el ADN y las proteínas que reprimen la expresión de los genes, pero también se ha vinculado a la activación de los genes, lo que deja a los investigadores perplejos sobre su función, dice el investigador codirector Rudolf Jaenisch, profesor de biología en el Instituto Tecnológico de Massachusetts y el Instituto Whitehead en Cambridge, Massachusetts.

Su recién descubierto papel en la formación de gotitas, también llamado transición de fase, podría ayudar a explicar estos diferentes efectos, dicen Jaenisch y sus colegas.

Pero no todos en el campo están convencidos.

"No está del todo claro qué transiciones de fase añaden a nuestra comprensión actual de cómo funciona el MECP2", dice Adrian Bird, Profesor Buchanan de Genética en la Universidad de Edimburgo en Escocia, que no participó en el estudio. "Pero estoy preparado para que se me muestre lo contrario a medida que se acumulen más datos". Bird fue uno de los pioneros del modelo de puente de la función MECP2.

Si los hallazgos se sostienen, podrían proporcionar una nueva estrategia de tratamiento para el síndrome de Rett, dice Wendy Gold, jefa de neurobiología molecular del Hospital Infantil de Westmead en Sydney, Australia, que no participó en el estudio.

Activos líquidos

El MECP2 es importante para la formación de gotas de heterocromatina, según un estudio publicado a principios de este año (4). Jaenisch y sus colegas querían entender cómo la estructura de la MECP2 afecta a la formación de las gotas.

Crearon ratones que llevan una etiqueta fluorescente en las proteínas de la MECP2 y utilizaron un colorante que se une a la heterocromatina para teñir los trozos de cerebro de los animales. Usando un microscopio, vieron que tanto la heterocromatina como la MECP2 se habían reunido en los mismos lugares. La repetición del experimento con células madre embrionarias de ratones dio resultados similares.

Para confirmar que estaban viendo gotitas de líquido, el equipo les hizo brillar un láser para "blanquear" las etiquetas fluorescentes. En 12 segundos, aparecieron nuevas etiquetas sin blanquear en su lugar. Este tipo de cambio es característico de las estructuras dinámicas como las gotitas líquidas; los compartimentos con membranas sólidas no pueden reemplazar su contenido tan rápidamente.

Cuando pusieron la proteína MECP2 en solución con el ADN, vieron que formaba gotas alrededor del ADN. La adición de ADN metilado, por el cual la MECP2 tiene una afinidad aún mayor, hizo que la proteína formara gotas más grandes. El trabajo fue publicado en julio en Nature.

Los resultados son consistentes con lo que se conoce acerca de cómo interactúa la MECP2 con el ADN, dice el investigador co-líder Richard Young, profesor de biología en el Instituto de Tecnología de Massachusetts y el Instituto Whitehead. "Pero aquí, por primera vez, lo estás viendo en el contexto de una gota de líquido reconstituido".

Algunos investigadores, incluyendo a Bird, han criticado este tipo de ensayo de gotitas por no representar con precisión el entorno celular (5).

Young reconoce que los resultados deben ser interpretados con precaución pero dice que las críticas están equivocadas. Un número de procesos de regulación nuclear se entienden ahora que tienen lugar en transiciones de fase, y los ensayos de gotitas han proporcionado conocimientos clave sobre cómo se comportan las moléculas formadoras de gotitas, dice.

Gotas con fugas

Los investigadores relacionaron además los problemas de formación de gotas con el síndrome de Rett.

La proteína MECP2 tiene una región rígida que se une al ADN y dos brazos flexibles, uno de los cuales se une a otras proteínas. Las mutaciones que afectan la región estructurada, observadas en algunas personas con síndrome de Rett, disminuyen la capacidad de la proteína para formar gotitas alrededor del ADN, descubrieron los investigadores.

Otras personas con síndrome de Rett tienen cambios que cortan uno de los brazos flexibles del MECP2. Los investigadores hallaron que esta mutación también reduce la capacidad de la proteína para formar gotitas. Y cuanto más brazo elimina la mutación, más interrupción de las gotas causa.

Las gotitas de MECP2 deberían servir para acordonar la heterocromatina y reprimir la actividad de los genes, dice Young. Pero cuando las gotitas se interrumpen, otras proteínas que controlan la expresión de los genes pueden ser "capaces de entrar ahí y transcribir algunos genes que deberían estar en silencio".

Como resultado, los investigadores sugieren que las células no expresan los genes adecuadamente, algo que se ha visto en las neuronas de las personas con síndrome de Rett.

Los hallazgos son emocionantes pero "un paso adelante", dice Qiang Chang, profesor de genética médica y neurología de la Universidad de Wisconsin-Madison, que no participó en el trabajo.

"Lo que se necesita en el siguiente paso", dice, es ver si pueden manipular las gotas de MECP2 y el puente molecular por separado. Eso permitiría a los investigadores determinar mejor el papel que cada mecanismo juega en la expresión de los genes, y cómo su disfunción contribuye al síndrome de Rett.

"La importancia de esto dependerá de los estudios de seguimiento", dice Chang.

Si la disfunción en la formación de las gotas de MECP2 es clave para el síndrome de Rett, mejorar la formación de las gotas podría potencialmente corregir la condición. Young ha creado una compañía llamada Dewpoint Therapeutics que busca pequeñas moléculas que puedan alterar el tamaño y la forma de las gotas. Aunque la compañía no está trabajando en el síndrome de Rett, sus hallazgos pueden tener implicaciones para futuros tratamientos.

REFERENCIAS

1. Li C.H. y otros. Nature Epub antes de la impresión (2020) PubMed.

2. Hnisz D. y otros. Cell 169, 13-23 (2017) PubMed.

3. Larson A.G. et al. Nature. 547, 236-240 (2017) PubMed.

4. Wang L. y otros. Cell Res. 30, 393-407 (2020) PubMed.

5. McSwiggen D.T y otros. Genes Dev. 33, 1619-1634 (2019) PubMed.

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