Tres genes relacionados con el autismo convergen en los ajustes de los tiempos de las células

Un estirón: Una mutación vinculada al autismo modifica el equilibrio de las neuronas excitadoras (rosa) e inhibidoras (verde) durante el desarrollo.

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum | 02/02/2021

Fotografía: Autism Spectrum

Las mutaciones en tres genes fuertemente asociados al autismo cambian el ritmo de desarrollo de ciertas neuronas inhibitorias y excitatorias, según un estudio

Las mutaciones en tres genes fuertemente asociados al autismo cambian el ritmo de desarrollo de ciertas neuronas inhibitorias y excitatorias, según un estudio publicado hoy en Nature. Los resultados revelan un nuevo punto de convergencia por el que las mutaciones afectan al crecimiento y la actividad del cerebro, dicen los investigadores.

"Hay un problema de sincronización, básicamente", dice la investigadora principal, Paola Arlotta, profesora de biología de células madre y regenerativa en la Universidad de Harvard. Ese problema de sincronización, dice, "puede dar lugar más tarde a desequilibrios en la forma en que el circuito está conectado y funciona." Se cree que un desequilibrio entre la señalización excitatoria e inhibitoria en el cerebro contribuye al autismo.

Los tres genes - ARID1B, CHD8 y SUV420H1 (también conocido como KMT5B) - participan en la regulación de la cromatina, el complejo de proteínas y ADN enrollado que forma los cromosomas. Además de tener una mayor probabilidad de padecer autismo, las personas portadoras de una mutación en uno de estos genes también suelen tener la cabeza grande, pero se desconocía la razón de estas similitudes.

El nuevo trabajo, realizado en grupos de células cerebrales cultivadas en 3D, ofrece una pista importante: Aunque las mutaciones en uno de los tres genes afectan a estos organoides de diferentes maneras, todas ellas provocan cambios en el desarrollo de dos tipos de células: las neuronas inhibidoras que expresan el mensajero químico ácido gamma-aminobutírico (GABA) y las neuronas excitadoras de capa profunda.

El resultado sugiere que las formas de autismo causadas por estas distintas mutaciones convergen a nivel celular, dice Hongjun Song, profesor de neurociencia de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, que no participó en el trabajo. "Eso es interesante [y] sorprendente".

Arlotta y sus colegas fabricaron los organoides utilizando células madre reprogramadas de dos personas no autistas y cuatro líneas celulares preexistentes. Diseñaron estas células para que llevaran una mutación de pérdida de función en ARID1B, CHD8 o SUV420H1.

A continuación, el equipo utilizó la secuenciación del ARN para perfilar los genes expresados en los organoides y, a partir de ahí, dedujeron los tipos de neuronas presentes en una etapa determinada del desarrollo.

En comparación con los organoides de control, la mayoría de los que llevaban una mutación en cualquiera de los genes desarrollaron neuronas GABAérgicas de forma temprana. Los que tenían una mutación en SUV420H1 también desarrollaron neuronas excitatorias de capa profunda de forma prematura, mientras que estas neuronas se desarrollaron tarde en los organoides ARID1B. En los organoides CHD8, las células excitatorias de capa profunda se desarrollaron a tiempo.

Y los organoides portadores de una mutación en SUV420H1 presentaban niveles atípicamente bajos de actividad neuronal espontánea, según descubrió el equipo tras obtener imágenes del flujo de calcio en las células, lo que sugiere que el desarrollo alterado de los organoides afecta a la función de los circuitos.

Los investigadores descubrieron que el impacto de una determinada mutación dependía en gran medida de la composición genética de las células utilizadas para fabricar los organoides: Una línea celular que portaba una mutación ARID1B, por ejemplo, no desarrollaba células GABAérgicas de forma prematura. Sin embargo, cuando se modificó para que llevara una mutación en SUV420H1, la misma línea celular mostró un fuerte aumento temprano de células GABAérgicas.

Este hallazgo encaja con la diversidad de resultados que los investigadores observan en las personas, dice Arlotta, en la que la misma mutación puede dar lugar a rasgos prominentes en una persona y más leves en otra.

"Demuestra el poder de los organoides cerebrales como modelo", afirma Song.

Los estudios futuros deberían generar organoides a partir de células que lleven las mutaciones exactas que se encuentran en las personas autistas, en lugar de diseñar mutaciones de pérdida de función, dice, y añade que hacerlo a gran escala es un reto para el campo en su conjunto. En algunos autistas, "la mutación podría no ser una pérdida de función completa", afirma.

Arlotta y sus colegas también planean desarrollar organoides que lleven múltiples mutaciones vinculadas al autismo a la vez, dice, para ver si también convergen en el desarrollo atípico de estas células.