Un atlas mapea la actividad y accesibilidad de los genes en el cerebro en desarrollo


Mapa de mutaciones: Los perfiles de expresión génica y accesibilidad al ADN de las células de la corteza cerebral en desarrollo pueden ayudar a los científicos a evaluar los efectos de las mutaciones no codificantes raras en el autismo./ Cortesía de Dr. J. Andersen / Laboratorio Pasca de la Universidad de Stanford



POR ANNA GOSHUA

Fuente: Spectrum | 30/09/2021

Fotografía: Cortesía de Dr. J. Andersen / Laboratorio Pasca de la Universidad de Stanford



Un nuevo atlas perfila la expresión génica y la accesibilidad del ADN en células individuales de la corteza cerebral humana en desarrollo durante la mitad de la gestación, cuando muchos genes relacionados con el autismo están activos.


Un nuevo atlas perfila la expresión génica y la accesibilidad del ADN en células individuales de la corteza cerebral humana en desarrollo durante la mitad de la gestación, el periodo en el que muchos genes relacionados con el autismo están activos. Este recurso podría ayudar a los investigadores a comprender mejor los fundamentos moleculares del desarrollo cortical y a descifrar los efectos de las mutaciones raras relacionadas con el autismo que se encuentran entre los genes.


"Aunque sabemos bastante sobre las primeras etapas del desarrollo del cerebro, y sabemos algo sobre las etapas medias del desarrollo del cerebro, los períodos de gestación media y tardía siguen siendo en gran medida un misterio", dice el co-investigador Sergiu Pasca, profesor asociado de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Universidad de Stanford en California. "Nuestro principal objetivo aquí era intentar captar con resolución unicelular la diversidad celular en la transición entre estados en esta etapa clave de la gestación".


Para crear el atlas, los investigadores utilizaron tejido prenatal de 16 a 24 semanas de edad procedente de la corteza cerebral y secuenciaron el ARN de 57.868 células, revelando todos los genes activos en cada una de ellas. También detectaron regiones de cromatina -los complejos enrollados de ADN y proteínas que forman los cromosomas- que eran accesibles a las enzimas en 31.304 células.


El análisis conjunto de los datos de las células de ambos conjuntos de datos arrojó 185 genes cuyos niveles de expresión podían predecirse a partir de los patrones de accesibilidad de la cromatina: Cuanto más accesible es una zona, más probable es que los genes se expresen en ella. Los genes tendían a agruparse cerca de potenciadores putativos, o secuencias de ADN reguladoras que se cree que aumentan la transcripción de los genes. Esta tendencia sugiere que estos genes pueden ayudar a determinar el futuro de las células inmaduras en la corteza en desarrollo, dicen los investigadores.



Lupa


Los investigadores utilizaron su atlas para investigar el papel de las mutaciones espontáneas, o "de novo", encontradas entre los genes de algunas personas con autismo. Analizaron más de 200.000 mutaciones "no codificantes" de este tipo encontradas en las secuencias del genoma completo de 1.902 niños autistas o de sus hermanos no autistas, pero no de sus padres. (Los datos proceden de la Simons Simplex Collection, financiada por la Simons Foundation, la organización matriz de Spectrum).


Entrenaron un modelo de aprendizaje profundo, llamado BPNet, para predecir cómo las mutaciones espontáneas alteran los perfiles de accesibilidad de la cromatina para varios tipos de células en el cerebro en desarrollo.


En general, los niños con autismo tienen más mutaciones no codificantes de novo que los controles, muestra el estudio. Estas variantes alteran con frecuencia los sitios de unión al ADN de factores de transcripción como el NRF1, que regula la expresión de una subunidad que se encuentra en algunos receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA), un mensajero químico relacionado con el autismo y otros trastornos neuropsiquiátricos.


"Nadie había analizado el desarrollo del cerebro de esta manera", afirma Lucia Peixoto, profesora adjunta de ciencias biomédicas de la Universidad Estatal de Washington en Spokane, que no participó en el trabajo.


Los estudios anteriores han tenido dificultades para establecer la importancia de las mutaciones no codificantes en el autismo, en parte porque no han priorizado eficazmente las áreas del genoma que pueden ser relevantes para el autismo. El nuevo atlas permite a los científicos centrar su análisis en regiones implicadas en un "proceso importante para el autismo, como el desarrollo del cerebro", dice. "Es como tener una lupa".


Y al relacionar estas mutaciones con las regiones reguladoras que controlan la expresión de los genes en el cerebro en desarrollo, el atlas permite a los investigadores evaluar la importancia funcional de las mutaciones no codificantes. El trabajo se publicó en Cell en agosto.


"En algunos casos, está muy claro cómo [las mutaciones] causan la enfermedad, porque afectan a una proteína muy importante o a un aminoácido muy importante de una proteína", afirma Pasca. Pero cuando las mutaciones se encuentran en regiones no codificantes, "nos quedamos sin saber si tienen un efecto fisiológico o no. Así que la información sobre si esas regiones en las que residen estas mutaciones están activas, o participan en las fuerzas de desarrollo neuronal, nos ofrece pistas adicionales en cierto modo sobre si pueden estar implicadas en el desarrollo cortical y en la patogénesis de la enfermedad".


De cara al futuro, los investigadores planean utilizar la ingeniería CRISPR para crear líneas celulares que tengan algunas de estas mutaciones y probar sus efectos en organoides corticales, modelos en miniatura de la corteza cerebral cultivados en laboratorio.


Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/TOKB3054


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