Un estudio genético a gran escala arroja luz sobre los orígenes del desarrollo del autismo

POR THE AUTISM BIOMARKERS CONSORTIUM FOR CLINICAL TRIALS

Fuente: NIH National Institute of Mental Health / 06/03/2020

Fotografía: Pixabay

El trastorno del espectro autista (TEA) es un complejo trastorno del desarrollo que abarca una serie de síntomas. La evidencia científica sugiere que probablemente hay muchos factores que contribuyen al trastorno - ciertas variaciones genéticas se han asociado con el TEA, pero la forma en que estas variaciones dan forma al desarrollo y la función del cerebro sigue sin estar clara. Una investigación innovadora financiada por el NIMH está ayudando a desentrañar este nudo en el desarrollo neurológico al examinar el exoma humano.

Ilustración generada por ordenador de las cadenas de ADN de doble hélice. El exoma incluye todos los exones, componentes del ADN que proporcionan instrucciones para la fabricación de proteínas, en el genoma de una persona. Aunque se estima que los exones constituyen entre el 1 y el 1,5% de todo el código genético de una persona, es en ellos donde se suelen encontrar las mutaciones que causan enfermedades para los trastornos de un solo gen. La secuenciación de todo el exoma puede proporcionar un método eficiente para identificar las mutaciones genéticas que pueden estar asociadas con ciertas condiciones o trastornos.

Para desentrañar los fundamentos genéticos de los trastornos del espectro autista, el Dr. Joseph D. Buxbaum y sus colegas del Consorcio para la Secuenciación del Autismo realizaron un estudio a gran escala de la secuenciación del exoma, en el que se compararon los exomas de personas con y sin trastornos del espectro autista. Al hacer esta comparación exhaustiva, esperaban iluminar las contribuciones genéticas a las alteraciones fisiológicas y de desarrollo en los TEA.

Utilizando muestras biológicas y otros datos compartidos a través del Consorcio para la Secuenciación del Autismo, el equipo internacional de investigación analizó los datos de 35.584 personas, incluidas 11.986 personas con TEA. Los datos incluían información de familias (individuos con TEA, hermanos sin TEA y ambos padres) y de parejas de individuos con y sin TEA. Es importante destacar que el tamaño y alcance sin precedentes del estudio permitió a los científicos identificar diferentes tipos de variaciones genéticas raras asociadas con el TEA.

Los resultados proporcionaron pruebas muy sólidas que vinculan el TEA con 26 genes y pruebas sólidas que vinculan el TEA con 76 genes adicionales, un marcado aumento en el número de genes asociados identificados en estudios anteriores. De los 102 genes totales, 60 no habían sido vinculados con el TEA anteriormente, y 30 no habían sido vinculados con ningún trastorno del desarrollo neurológico.

Estos hallazgos sugieren que hay muchas más variantes genéticas asociadas con el TEA de lo que se pensaba anteriormente. Análisis posteriores indicaron que algunas variaciones pueden ser más comunes en personas que tienen tanto TEA como retraso en el desarrollo, mientras que otras pueden ser más comunes en personas que sólo tienen un diagnóstico de TEA.

Al examinar el rango de genes identificados, los investigadores encontraron que los tipos de genes comprendían dos grupos funcionales: los genes que juegan un papel en la activación o desactivación de otros genes y los genes que juegan un papel en la construcción de conexiones entre las neuronas. Es importante destacar que las personas que tenían variantes de genes que participan en la activación y desactivación de otros genes también tendían a tener retrasos más significativos en el desarrollo, incluyendo el deterioro de las habilidades cognitivas, sociales y motoras.

La mayoría de los 102 genes que los investigadores identificaron se expresan a menudo en altos niveles en la corteza cerebral, la capa exterior del cerebro que está involucrada en funciones y comportamientos complejos. Los genes se expresan tanto en las neuronas excitadoras, que aumentan la probabilidad de que se disparen las neuronas, como en las inhibidoras, que disminuyen la probabilidad de que se disparen las neuronas. Los genes también tienden a expresarse en las primeras etapas del desarrollo del cerebro, lo cual se alinea con algunas de las diferencias en la estructura y función cerebral que se han asociado con la TEA.

En conjunto, los hallazgos sugieren que hay múltiples vías genéticas que contribuyen a las características clínicas centrales de la TEA. Estudiar cómo y cuándo convergen esas vías permitirá a los investigadores esbozar un cuadro de desarrollo más detallado, distinguiendo los mecanismos que conducen a la disfunción social y a los comportamientos repetitivos de los que conducen a un deterioro más general.

Referencias

Satterstrom, F. K., Kosmicki, J. A., Wang, J., Breen, M. S., De Rubeis, S., An, J.-Y., Peng, M., Collins, R., Grove, J., Klei, L., Stevens, C., Reichert, J., Mulhern, M. S., Artomov, M., Gerges, S., Sheppard, B., Xu, X., Bhaduri, A., Norman, U., Buxbaum, J. D. (2020). El estudio de la secuenciación del exoma a gran escala implica cambios tanto en el desarrollo como en la función de la neurobiología del autismo. Cell, 180(3), 568-584.e23.

doi:10.1016/j.cell.2019.12.036

Subvenciones

MH111658, MH057881, MH111661, MH100233-03S1, MH109900, MH115957, MH111660, MH111662

https://www.nimh.nih.gov/news/research-highlights/2020/large-scale-genetics-study-sheds-light-on-developmental-origins-of-autism.shtml