Un estudio multiómico capta los efectos de largo alcance de CNTNAP2

Fallo de señalización: Los autistas y los ratones con mutaciones en CNTNAP2 muestran alteraciones en metabolitos, genes y otras moléculas relacionadas con las vesículas sinápticas./ Cortesía de Patrick Landmann / Science Source

POR CHARLES Q. CHOI

Fuente: Spectrum | 08/12/2022

Fotografía: Patrick Landmann / Science Source

Un estudio sugiere que las mutaciones que afectan al gen CNTNAP2 alteran las mitocondrias, la señalización sináptica y el crecimiento de las proyecciones neuronales en el cerebro.

Un nuevo estudio sugiere que las mutaciones que afectan al gen CNTNAP2, relacionado con el autismo, alteran las mitocondrias, la señalización sináptica y el crecimiento de las proyecciones neuronales en el cerebro.

Los resultados, basados en un análisis "multiómico" de CNTNAP2, podrían conducir a nuevas estrategias para el diagnóstico precoz y el tratamiento del autismo, afirma el investigador principal, Min-Sik Kim, profesor asociado de nueva biología en el Instituto de Ciencia y Tecnología Daegu Gyeongbuk de Corea del Sur.

Los trabajos anteriores demuestran que las mutaciones en CNTNAP2 están relacionadas con la discapacidad intelectual, los problemas sensoriales, los trastornos del lenguaje y el autismo. Y los ratones que carecen de CNTNAP2 presentan rasgos similares al autismo. Sin embargo, se desconocía la relación entre estos rasgos y la función de CNTNAP2.

El nuevo trabajo relaciona las mutaciones del gen con una amplia gama de efectos en el cerebro, entre los que se incluyen -de forma un tanto sorprendente, dice Susanne Schmid, profesora de anatomía y biología celular de la Western University de Londres, Ontario, Canadá, que no participó en este estudio- la expresión alterada de otros genes en las mitocondrias, tanto en ratones como en personas.

En trabajos anteriores se descubrió que los problemas mitocondriales son comunes en el autismo, dice Schmid, pero "que yo sepa, CNTNAP2 no se había relacionado con la función mitocondrial en el pasado".

Kim y sus colegas analizaron el proteoma y el metaboloma de ratones CNTNAP2-knockout. Se centraron en el córtex prefrontal medial, una zona del cerebro asociada al comportamiento social y la cognición, y en la que los ratones knockout tienen escasez de neuronas.

También examinaron el ARN de 25 personas autistas y 38 no autistas de la base de datos Gene Expression Omnibus (GEO); el metaboloma de la corteza prefrontal de 32 personas autistas y 40 no autistas de un estudio de 2019; y el lipidoma de la corteza prefrontal de 50 personas autistas y 403 no autistas de otro estudio de 2019.

Tanto las personas autistas como los ratones CNTNAP2 mostraron alteraciones en metabolitos, genes y otras moléculas relacionadas con los movimientos de las vesículas sinápticas, que transportan los neurotransmisores que las neuronas utilizan para comunicarse. En ambos casos también se redujo la expresión de genes importantes para el crecimiento de los axones, que conducen señales eléctricas entre las células cerebrales. Otros muchos genes relacionados con el autismo tienen que ver con el crecimiento de los axones, según trabajos anteriores. Los resultados se publicaron en octubre en Molecular Psychiatry.

Kim y sus colegas descubrieron que las mutaciones de CNTNAP2 relacionadas con el autismo afectan principalmente a las neuronas excitadoras cuando analizaron los datos de expresión génica de la base de datos GEO de organoides del cerebro anterior cultivados a partir de personas autistas con mutaciones de CNTNAP2. Por el contrario, investigaciones anteriores sugerían que estas mutaciones afectaban a las interneuronas inhibitorias y a las células gliales, afirma Schmid.

Kim y su equipo también descubrieron que 48 genes -incluidos genes relacionados con el autismo como GABRB3, TRIM32, DPP3 y VAMP2- están desregulados tanto en ratones como en personas autistas con mutaciones en CNTNAP2. Comprender cómo contribuyen esos genes a toda la gama de efectos de CNTNAP2 puede acercar a los investigadores "en última instancia a intervenir con un tratamiento", afirma Schmid.

El enfoque integral que adoptaron Kim y sus colegas podría utilizarse para identificar procesos cerebrales generales que dependen de la función adecuada de CNTNAP2, "o de cualquier otro gen", afirma Schmid.

Cuando se trate de llevar a cabo análisis tan laboriosos de otros genes relacionados con el autismo, "quizá tengamos que pensar en un enfoque de consorcio", afirma Kim.

No obstante, Katrina Choe, profesora adjunta de Psicología, Neurociencia y Comportamiento en la Universidad McMaster de Hamilton (Canadá), que no participó en este estudio, afirma que los datos ómicos compartidos sobre ratones knockout, tejido cerebral humano y un modelo organoide son muy interesantes. "Estos hallazgos vuelven a validar el uso de modelos de ratón in vivo y de organoides in vitro para avanzar en nuestra comprensión de la neurobiología subyacente al trastorno del espectro autista".

Según Choe, en el futuro se podrá investigar qué efectos pueden tener las mutaciones de CNTNAP2 relacionadas con el autismo en las regiones subcorticales del cerebro. Estas zonas desempeñan un papel importante en el comportamiento cognitivo, emocional y social.

También podría estudiarse qué efectos tiene la alteración de CNTNAP2 en distintos momentos del desarrollo, añade Schmid, porque responder a esa pregunta es relevante para posibles tratamientos.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/UMZZ4148

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