Un fármaco ayuda a los ratones con mutación ligada al autismo a reconocer a los demás

Flujo de iones: una proteína (roja) que transporta el potasio de las células nerviosas abunda en una pequeña parte del centro de la memoria del cerebro relacionada con el comportamiento social. Cortesía de Macayla Donegan

POR SARAH DEWEERDT

Fuente: Spectrum / 21/12/2020

Fotografía: Cortesía de Macayla Donegan

Un fármaco que ha sido probado en ensayos clínicos como tratamiento para la depresión, restaura la memoria social en un modelo de ratón del síndrome de supresión 22q11.2, según un nuevo estudio. Los hallazgos insinúan que el fármaco también podría ser útil para tratar las dificultades cognitivas sociales en personas con afecciones como el autismo, señalan los expertos.

Las personas a las que les falta una copia de una región cromosómica conocida como 22q11.2 tienen anormalidades cardiacas, rasgos faciales distintivos y un mayor riesgo de esquizofrenia y otras afecciones psiquiátricas. Alrededor del 16 por ciento tiene autismo. Las personas con el síndrome también tienen un hipocampo más pequeño que el promedio, una estructura que funciona como el centro de memoria del cerebro.

Los hallazgos amplían lo que los investigadores saben sobre el papel del hipocampo en el comportamiento social al sugerir que una pequeña región del hipocampo conocida como CA2 cobra vida cuando un animal se encuentra con un individuo con el que no se había encontrado antes.

Una fortaleza del estudio es que describe la biología básica de un circuito cerebral, muestra cómo ese circuito se interrumpe en un modelo de ratón e identifica un objetivo terapéutico para revertir esas interrupciones, dice Anthony LaMantia, profesor de trastornos del desarrollo y genética en el Instituto Politécnico de Virginia y en la Universidad Estatal de Blacksburg, quien no estuvo involucrado en el trabajo. "Este es uno de los mejores trabajos que ha salido de la sopa a las nueces".

Prueba de circuitos

Estudios previos mostraron que el CA2 es crucial para la memoria social, la habilidad de reconocer y recordar a los demás. "Pero realmente no teníamos un buen manejo de qué tipo de información el CA2 estaba proporcionando al resto del cerebro", dice el líder del estudio Steven Siegelbaum, profesor de neurociencia y farmacología en la Universidad de Columbia.

El equipo de Siegelbaum registró la actividad eléctrica de las neuronas del CA2 en seis ratones de tipo salvaje, así como la de las neuronas de la región vecina del CA1 en tres de los animales.

La mayoría de las células de la CA2 muestran poca actividad cuando un ratón explora su jaula o los objetos colocados en ella, según encontró el equipo. Pero las células se vuelven más activas cuando otro ratón está presente. Y algunas de las células son aún más activas cuando ese ratón es un extraño. Los hallazgos aparecieron en octubre en Nature Neuroscience.

"Para recordar a un individuo, primero tienes que reconocer si lo conoces o no, y creemos que el CA2 está proporcionando inicialmente esta señal de novedad", dice Siegelbaum.

El equipo introdujo información sobre la actividad de las neuronas CA1 y CA2 en un algoritmo de aprendizaje automático. Basándose en la actividad de las CA2, el algoritmo podía decodificar cuando un ratón estaba interactuando con otro ratón, y si ese ratón era un extraño. Basándose en la actividad en CA1 - una región conocida por hacer "mapas mentales", el algoritmo podría identificar la ubicación de un ratón en la jaula.

El algoritmo es un enfoque inteligente, dice Enrico Cherubini, profesor de neurociencia en la Escuela Internacional de Estudios Avanzados de Trieste, Italia, quien no estuvo involucrado en el trabajo. Los ratones se mueven durante las interacciones sociales, por lo que puede ser difícil distinguir la actividad neuronal relacionada con el lugar de la relacionada con el comportamiento social.

Debido a que los ratones navegan por la vista y se reconocen entre sí en gran medida por el olfato, mientras que las personas dependen de la vista para ambas funciones, "se plantea la cuestión de si realmente se pueden hacer las comparaciones", dice LaMantia.

Se sabe que el hipocampo es capaz de integrar múltiples fuentes de información sensorial, dice Siegelbaum.

Memoria restaurada

Los investigadores también registraron la actividad de las neuronas del CA2 en cinco ratones 22q11.2. Se sabe que estos ratones tienen déficits en la memoria social, aunque están tan interesados en socializar como los ratones de tipo salvaje. Los ratones modelo también muestran una pérdida de un cierto tipo de neurona en el CA2, al igual que los cerebros postmortem de las personas con esquizofrenia.

Los investigadores hallaron que las neuronas del CA2 en los ratones del 22q11.2 son menos activas que las de los controles, independientemente de lo que hagan los ratones. Las células no se vuelven tan activas cuando los ratones interactúan con otros ratones, y no muestran el marcado aumento de actividad cuando hay un nuevo ratón alrededor.

En su lugar, la actividad de las células tiende a reflejar el lugar donde el ratón está en la jaula, similar al comportamiento típico de las neuronas CA1. "El aumento de la función fue sorprendente", dice Siegelbaum.

Los investigadores tenían evidencia de que el anormalmente lento disparo de las neuronas CA2 en los ratones 22q11.2 podría deberse a la sobreactividad de TREK-1, una proteína que ayuda al flujo de iones de potasio fuera de la célula. (Demasiado flujo de salida de iones de potasio inhibe el disparo de una neurona).

Así que inyectaron a los ratones con spadin, una droga que bloquea la actividad del TREK-1. El tratamiento normalizó la actividad de las neuronas del CA2. También permitió a los ratones recordar a otros ratones que habían conocido antes.

Los investigadores también utilizaron una técnica genética para disminuir la actividad del TREK-1 en la región del CA2. Este método también corrige los problemas de memoria social en los ratones del 22q11.2.

Siegelbaum planea estudios similares para investigar la función del CA2 en otros modelos de ratones con alteraciones genéticas vinculadas al autismo, como las que afectan a SHANK3 y CNTNAP2.

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