Un fármaco contra el cáncer altera los rasgos del autismo en ratones

En repetición: las deleciones de ASH1L provocan un aseo excesivo en los ratones, que se alivia con el tratamiento del fármaco oncológico vorinostat./ Cortesía de Mark Bowler / Science Source

POR LAURA DATTARO

Fuente: Spectrum | 05/10/2021

Fotografía: Cortesía de Mark Bowler / Science Source

Un fármaco contra el cáncer reduce los comportamientos repetitivos y mejora la memoria y la sociabilidad en un modelo de ratón de autismo

Un fármaco contra el cáncer que ayuda a promover la expresión genética reduce los comportamientos repetitivos y mejora la memoria y la sociabilidad en un modelo de ratón de autismo, según un nuevo estudio. Sin embargo, el tratamiento no mejoró la ansiedad ni los problemas motores de los animales.

Los ratones carecen del gen ASH1L, relacionado con el autismo, en sus cerebros. Este gen codifica una enzima que ayuda a regular la cromatina, es decir, los grupos de ADN y proteínas que forman los cromosomas. Sin el gen, los ratones tienen comportamientos más repetitivos y están menos interesados en socializar que los ratones de control, según un estudio publicado en junio.

La pérdida del gen en las neuronas también reduce la expresión de otros genes cruciales para el desarrollo temprano del cerebro, demostró ese estudio. La enzima ASH1L potencia la expresión de los genes añadiendo etiquetas químicas a una histona, las proteínas que el ADN envuelve. En su ausencia, las células producen una cantidad excesiva de otra enzima que suprime dicho etiquetado.

Para el nuevo trabajo, los mismos investigadores inhibieron la enzima con un fármaco llamado vorinostat (también conocido como SAHA) -utilizado habitualmente para tratar el linfoma-, permitiendo que la expresión génica volviera a aumentar.

"Creemos que este inhibidor del SAHA es un tratamiento farmacológico prometedor", afirma el investigador principal, Jin He, profesor adjunto de bioquímica en la Universidad Estatal de Michigan, en East Lansing.

No está claro si el fármaco resultará útil en los autistas, dicen los investigadores. Comprender con precisión cómo el fármaco altera el comportamiento es crucial, dice Alex Nord, profesor asociado de psiquiatría en la Universidad de California, Davis, que no participó en el trabajo.

"Estos estudios puramente conductuales me dejan con ganas de saber por qué", dice Nord.

Interés social: Los mapas de calor muestran cómo un tratamiento farmacológico (fila inferior) aumentó el interés por otro ratón (paneles de la izquierda) sobre un objeto (paneles de la derecha) en ratones con una mutación vinculada al autismo.

Cambios en el comportamiento

Los investigadores crearon ratones a los que les faltaban las dos copias de ASH1L en el cerebro. (Los ratones que carecen del gen en todo su cuerpo mueren poco después de nacer). A continuación, inyectaron a algunos de los ratones con vorinostat diariamente de 10 a 60 días después del nacimiento y les administraron una serie de pruebas de comportamiento.

En una prueba de sociabilidad, tanto los ratones de tipo salvaje como los tratados con ASH1L prefirieron interactuar con un ratón nuevo antes que con un objeto, mientras que los ratones no tratados con ASH1L no mostraron esa preferencia. Los ratones ASH1L tratados y los controles también pasaron un tiempo comparable acicalándose, mientras que los ratones ASH1L no tratados se acicalaron en exceso, lo que se considera análogo a los comportamientos restringidos y repetitivos que se observan en algunas personas autistas. Además, los ratones ASH1L tratados mejoraron en una prueba de memoria, lo que indica que el fármaco podría potenciar las habilidades cognitivas.

Los resultados se publicaron en Neuroscience Letters en septiembre.

Sin embargo, el fármaco no alteró otros rasgos: Tanto los ratones ASH1L tratados como los no tratados crecían más lentamente y eran más pequeños que sus homólogos de tipo salvaje. También pasaban menos tiempo en campo abierto -un marcador de ansiedad- y se agarraban las patas cuando se les sujetaba por la cola, un signo de problemas de control muscular.

Los circuitos neuronales subyacentes a los comportamientos que cambiaron con el tratamiento pueden ser más flexibles después del nacimiento que los circuitos asociados a los que no cambiaron, afirma. Esto significa que administrar el tratamiento antes, quizá incluso antes del nacimiento, podría permitir centrarse en esos otros rasgos, afirma.

Mecanismo desconocido

Las mejoras en el comportamiento son "prometedoras", dice Sofía Lizarraga, profesora adjunta de ciencias biológicas en la Universidad de Carolina del Sur en Columbia, que no participó en el trabajo. Sin embargo, el fármaco inhibe un amplio espectro de enzimas y puede tener un gran impacto en la expresión de los genes, lo que podría causar efectos secundarios no deseados en las personas, dice Lizarraga.

Los investigadores deberían probar el fármaco en neuronas derivadas de células madre de personas con mutaciones en ASH1L para entender mejor los mecanismos por los que actúa, dice. (En un trabajo no publicado, el laboratorio de Lizarraga ha demostrado que un inhibidor más específico mejora las deficiencias estructurales de las neuronas con mutaciones en ASH1L).

"Cuanto más sepamos de los mecanismos celulares y moleculares que subyacen al comportamiento, más podremos personalizar las terapias", dice Lizarraga.

Tampoco está claro por qué un fármaco tan general provocaría cambios de comportamiento específicos en los ratones, dice Nord, lo que plantea dudas sobre si se traduciría en una ayuda a los autistas.

"Es un buen estudio", dice. "Pero quiero ver más. Quiero ver el mecanismo, quiero ver la especificidad".

Los investigadores planean probar si el tratamiento de los ratones en una etapa más temprana o más tardía de la vida con el mismo fármaco muestra los mismos efectos, dice, y examinar cuánto tiempo duran los efectos después de que el tratamiento se detenga. También quieren probar el fármaco en ratones con mutaciones en otros genes relacionados con el autismo que intervienen en la regulación de la cromatina.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/VEQN7520