Un modelo de ratón revela la raíz de los problemas respiratorios en una forma rara de autismo

Exhalación: Las neuronas que se cree que controlan las exhalaciones (rosa) escasean en los ratones con una copia mutada del gen TCF4 (derecha) en comparación con los controles (izquierda)./ Cortesía de Daniel Mulkey

POR ANNA GOSHUA

Fuente: Spectrum | 05/11/2021

Fotografía: Autism Spectrum

Los problemas respiratorios de los niños con el síndrome de Pitt-Hopkins se deben a circuitos disfuncionales y a un canal de sodio no autorizado en el tronco cerebral

Los problemas respiratorios de los niños con el síndrome de Pitt-Hopkins, una forma rara de autismo, se deben a circuitos disfuncionales y a un canal de sodio no autorizado en el tronco cerebral, según un nuevo estudio con ratones.

Unas 250 personas en todo el mundo padecen el síndrome de Pitt-Hopkins, que se caracteriza por discapacidad intelectual, retraso en el desarrollo, convulsiones e hiperactividad. Hasta el 50 por ciento de los niños con este síndrome desarrollan también problemas respiratorios en los que alternan entre la respiración rápida y la contención de la respiración.

"Ese tipo de respiración puede contribuir fácilmente a la neumonía por aspiración, que es una de las principales causas de muerte en Pitt-Hopkins", afirma el investigador principal, Daniel Mulkey, profesor de fisiología y neurobiología de la Universidad de Connecticut en Storrs. También puede interferir en las actividades cotidianas y hacer que los niños se caigan o se desmayen".

El síndrome surge de mutaciones en un gen llamado TCF4, que codifica una proteína que ayuda a activar o desactivar otros genes. Pero los científicos no han podido explicar cómo ese gen comprometido se traduce en rasgos específicos.

El nuevo trabajo, publicado en octubre en Nature Communications, relaciona los problemas respiratorios característicos de la enfermedad con un conjunto de neuronas del tronco cerebral y la presencia de un canal de sodio que no suele encontrarse en el cerebro, aunque es probable que haya otras causas, dicen los investigadores.

"Una de las grandes cuestiones que nos hemos planteado siempre es cómo tratar estos problemas, porque no sabemos de dónde proceden ni qué los causan", dice Kimberly Goodspeed, profesora adjunta de pediatría de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas, que no participó en el trabajo.

Según ella y otros, el canal de sodio rebelde podría servir de objetivo para el tratamiento.

Motion picture: Mice with a mutation in the TCF4 gene (right) move around their cages more than wildtype mice do (left).

Ratones con mutaciones

El equipo de Mulkey estudió ratones con una copia mutada del TCF4. Los investigadores descubrieron que, al igual que las personas con el síndrome de Pitt-Hopkins, los animales son hiperactivos y presentan trastornos respiratorios. Los ratones también muestran menos comportamientos de ansiedad de los esperados en respuesta a ciertos estímulos.

El equipo examinó las neuronas de cortes cerebrales tomados de la región parafacial ventral, una zona del tronco cerebral que regula la respiración. Los investigadores descubrieron que las neuronas que controlan las inhalaciones no podían comunicarse adecuadamente con el resto del circuito respiratorio. Y faltaba el 70% de un subconjunto de neuronas que se creía responsable de las exhalaciones.

Los cortes del cerebro también contenían NaV1.8, un canal de sodio que normalmente sólo se encuentra en los nervios periféricos. Los canales de sodio ayudan a propagar los impulsos eléctricos, o potenciales de acción, a través de las neuronas.

El tratamiento de los ratones mutantes del TCF4 con un bloqueador del canal de sodio que puede entrar en el cerebro alivió sus dificultades respiratorias, su hiperactividad y su comportamiento ansioso. La anulación del canal de sodio en las neuronas que controlan la respiración también mejoró la respiración de los animales. Los investigadores no examinaron los rasgos de comportamiento en este experimento.

Los investigadores no saben exactamente cómo contribuyen los canales de sodio a los síntomas del síndrome de Pitt-Hopkins. Puede ser que "cuando esas células expresan este canal de sodio, no pueden seguir produciendo potenciales de acción y, por tanto, no pueden mantener su actividad", dice Mulkey.

El canal de sodio ofrece una "diana molecular específica que podría rescatar algunos de estos problemas respiratorios", dice Eric Levine, profesor de neurociencia de la Universidad de Connecticut, que no participó en el estudio.

Aliento fresco

Los investigadores planean explorar cómo la falta de TCF4 conduce a la pérdida de ciertas células en el circuito respiratorio.

"Quiero identificar los genes que son específicos de estas células espiratorias. ¿Quiénes son, qué hacen, con quién hablan?" dice Mulkey.

Pero también es importante mirar más allá de este conjunto específico de neuronas en el contexto más amplio en el que operan, dice. "No funcionan solas. Viven en un vecindario que incluye a los astrocitos. Incluye la regulación del tono vascular. Incluye neuronas inhibidoras que trabajan en una especie de orquesta para controlarse mutuamente e influir en el comportamiento."

También quedan dudas sobre si existen similitudes entre el síndrome de Pitt-Hopkins y otras afecciones relacionadas con el autismo, como el síndrome de Rett, que implica un patrón similar de trastornos respiratorios. Aunque es poco probable que las causas celulares y moleculares de estos problemas respiratorios sean las mismas, pueden compartir efectos posteriores comunes.

"Incluso si las causas subyacentes de estos síntomas son diferentes, pueden converger en un objetivo similar, como este canal de sodio", dice Levine. "Eso podría resultar ser un factor común al que se podría apuntar en estas condiciones y en otras también".

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/LUYL3482

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