Un único gen es insuficiente para explicar los rasgos dup15q y Angelman

Células activas: Las neuronas con mutaciones genéticas en la región cromosómica 15q11-13 presentan una mayor excitabilidad y una función sináptica atípica.

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum | 18/11/2022

Fotografía: Autism Spectrum

Múltiples genes conforman los rasgos de las afecciones vinculadas al autismo síndrome dup15q y síndrome de Angelman, según dos nuevos estudios inéditos

Múltiples genes conforman los rasgos de las afecciones vinculadas al autismo síndrome dup15q y síndrome de Angelman, según dos nuevos estudios inéditos. El trabajo se presentó el martes en el congreso Neuroscience 2022 de San Diego (California).

El síndrome de Angelman está causado por deleciones o mutaciones en la copia materna de la región cromosómica 15q11-13, mientras que el síndrome dup15q se deriva de duplicaciones de la misma. Aunque los rasgos de ambas afecciones difieren -por ejemplo, el síndrome dup15q provoca con más frecuencia autismo-, ambos síndromes están relacionados con una mayor probabilidad de sufrir convulsiones y retrasos en el desarrollo.

Los investigadores sospechan desde hace tiempo que un único gen de la región, el UBE3A, es el causante del síndrome de Angelman, y también se considera un objetivo importante del síndrome dup15q. La sobreexpresión o infraexpresión de la región 15q11-13 materna, pero no de la paterna, conduce a una u otra de las dos afecciones, lo que lleva a los investigadores a pensar que el UBE3A, silenciado en la copia paterna por impronta, es el culpable.

Las personas con síndrome de Angelman que pierden la expresión de UBE3A y otros genes de la región 15q11-13 presentan rasgos más graves que las que carecen únicamente de UBE3A. Además, los modelos animales que sobreexpresan el gen UBE3A no reflejan totalmente el fenotipo del síndrome dup15q, lo que sugiere que también hay otros genes que determinan los rasgos asociados a esta afección.

Pero hasta ahora no estaba claro qué rasgos se derivan de la expresión atípica de UBE3A ni qué otros genes podrían estar implicados, afirma Marwa Elamin, becaria postdoctoral del laboratorio de Eric Levine en la Facultad de Medicina de la Universidad de Connecticut en Farmington, que presentó uno de los pósteres.

El nuevo trabajo confirma que los cambios en la expresión de UBE3A contribuyen a muchos, pero no a todos, los rasgos atípicos observados en neuronas portadoras de mutaciones dup15q y del síndrome de Angelman.

Según Ben Philpot, catedrático de Biología Celular y Fisiología de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, que no participó en los estudios, estos hallazgos tienen importantes implicaciones para el desarrollo de tratamientos. "Dirigirse a algunos de los otros genes también podría proporcionar beneficios terapéuticos".

Las neuronas cultivadas a partir de células madre de personas con síndrome dup15q disparan más potenciales de acción espontáneos que las neuronas de control que tienen los mismos antecedentes genéticos pero ninguna región cromosómica adicional, según informaron anteriormente los investigadores. Según la hipótesis del equipo, este tipo de actividad adicional podría provocar las convulsiones que se observan en las personas con este trastorno.

Las neuronas Dup15q también presentan una disminución de las corrientes postsinápticas inhibitorias y una membrana celular más permeable, descubrió el equipo en el estudio presentado por Elamin, que también está disponible como preimpresión no publicada. La disminución de la expresión de UBE3A mediante un oligonucleótido antisentido (ASO), una cadena corta de ARN que puede modificar la expresión de proteínas, normaliza la actividad espontánea y la excitabilidad intrínseca de las células, pero no altera su permeabilidad de membrana.

La forma más común del síndrome dup15q se deriva de una "duplicación isodencéntrica", que da lugar a dos copias adicionales de la región cromosómica 15q11-13 materna. Como el UBE3A paterno es silencioso, el resultado son tres copias funcionales del gen, frente a la típica.

Para replicar ese mismo exceso de UBE3A sin sobreexpresar otros genes de la región 15q11-13, Elamin y sus colegas utilizaron neuronas derivadas de una persona que tiene dos copias de UBE3A en su cromosoma paterno y emplearon un ASO para anular el silencio de esas copias. El equipo descubrió que la sobreexpresión de UBE3A reproducía la hiperexcitabilidad intrínseca observada en las células dup15q, pero no la transmisión sináptica alterada ni el aumento de la permeabilidad de membrana.

Las neuronas cultivadas a partir de células madre de personas con síndrome de Angelman tienen propiedades diferentes según la parte de la región 15q11-13 que esté afectada, descubrió el equipo en el trabajo presentado en su segundo póster, lo que sugiere que UBE3A tampoco es todo.

Los investigadores demostraron que las células que presentan una deleción completa de la región son más excitables y tienen una actividad sináptica más atípica que las que sólo tienen una mutación de pérdida de función en UBE3A.

"Los demás genes están claramente implicados", afirma Levine.

Además del UBE3A, la región 15q11-13 contiene genes que codifican un receptor del neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA). A diferencia del UBE3A, esos genes se expresan tanto por la copia materna como por la paterna. Y como muchas personas con síndrome dup15q también padecen epilepsia, el equipo planteó la hipótesis de que algo podía estar fallando en este receptor, al que se dirigen muchos medicamentos anticonvulsivos.

La disminución de la expresión de la subunidad receptora GABRB3 mediante un ASO redujo la hiperexcitabilidad de las neuronas dup15q. Y hacer lo mismo en neuronas de personas con síndrome de Angelman mejoró sus problemas de transmisión inhibitoria, pero no afectó a otras propiedades de la célula, lo que lleva al equipo a creer que la disminución de la expresión de GABRB3 es responsable, al menos en parte, de los cambios sinápticos observados en las neuronas con síndrome de Angelman.

Normalizar los niveles del receptor durante el desarrollo puede dar a las neuronas "la oportunidad de intentar desarrollarse de una forma más típica", afirma Deepa Anjan Kumar, estudiante de postgrado del laboratorio de Levine que presentó el trabajo. No obstante, los resultados son preliminares y deben confirmarse.

Los hallazgos sugieren que los científicos tendrán que centrarse en otros genes además del UBE3A para abordar todo el espectro de rasgos observados en las afecciones, afirma Anjan Kumar.

Esto también puede tener otras ventajas. Por un lado, la normalización de los niveles de UBE3A debe producirse en una fase temprana del desarrollo para tener un efecto potente, afirma Levine. Sin embargo, centrarse en otros genes, como los que codifican las subunidades GABA-A, puede ser beneficioso en fases posteriores del desarrollo.

El equipo tiene previsto investigar cómo la expresión de otras dos subunidades GABA-A -así como de otros genes de la región 15q11-13- contribuye a la función neuronal. Si consiguen identificar los genes distintos del UBE3A que contribuyen a los fenotipos de estas enfermedades, los investigadores podrían desarrollar mejores modelos de ratón para traducir los tratamientos, afirma Levine.

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Citar este artículo: https://doi.org/10.53053/SRCT6791

https://www.spectrumnews.org/news/single-gene-insufficient-to-account-for-dup15q-angelman-traits/?utm_source=Spectrum+Newsletters&utm_campaign=16f11b69c3-DAILY_20221121_MONDAY_ORGANOIDS+CR&utm_medium=email&utm_term=0_529db1161f-16f11b69c3-169086874