El análisis que combina variantes y condiciones descubre cientos de genes de desarrollo neurológico

Efecto combinado: el análisis de los diferentes cambios genéticos juntos ha vinculado fuertemente 71 genes al autismo. ktsimage / iStock

POR LAURA DATTARO

Fuente: Spectrum / 02/11/2020

Fotografía: ktsimage / iStock

El primer análisis genético que incluyó múltiples tipos de variantes de personas con autismo u otras condiciones de desarrollo neurológico ha revelado cientos de genes que pueden estar relacionados con el desarrollo neurológico. También sugiere que un subconjunto de estos genes está más fuertemente ligado al autismo que a las otras condiciones.

Los investigadores presentaron el trabajo inédito el viernes en la conferencia de la Sociedad Americana de Genética Humana 2020, que se está llevando a cabo virtualmente debido a la pandemia de coronavirus.

Los trabajos anteriores se han centrado en gran medida en las mutaciones de novo, o espontáneas, que pueden representar una parte significativa de la probabilidad de que una persona tenga autismo, así como en las raras variantes hereditarias.

El nuevo trabajo es el primero en incluir en un modelo estos y otros tipos de cambios genéticos: variantes de un solo nucleótido, en las que una "letra" del ADN se cambia por otra; pequeñas inserciones o supresiones de letras, conocidas como "indels"; variaciones en el número de copias, o cambios en el número de veces que un gen o varios genes aparecen en el genoma de una persona; y cambios que acortan la región codificante de un gen, conocidos como variantes de truncamiento de proteínas.

"Al centrarnos en un solo [tipo de mutación], nos centramos en los árboles, pero nos perdemos el bosque", dice Jack Fu, investigador postdoctoral en el laboratorio de Michael Talkowski en la Universidad de Harvard, que presentó el trabajo. "No entendemos la arquitectura genómica y todas las sutilezas de la condición."

La arquitectura genética

Los investigadores analizaron las secuencias del exoma - la región codificadora de proteínas del genoma - de 215.584 individuos. Los datos incluyen 14.922 personas con autismo, 5.470 de sus hermanos no autistas y 28.577 padres del consorcio SPARK, que está recolectando información genética de 50.000 familias que tienen al menos un hijo autista, así como de los controles. (SPARK está financiado por la Fundación Simons, la organización matriz de Spectrum).

También analizaron a 5.556 personas autistas y 17.885 controles no relacionados del Consorcio de Secuenciación del Autismo, y 31.058 tríos padre-hijo de la cohorte Descifrando los Trastornos del Desarrollo (DDD). El autismo por sí solo no se incluye en el estudio de los DDD, pero algunos de los niños de la cohorte pueden tener la afección, ya que a menudo se produce conjuntamente con retrasos en el desarrollo.

Los investigadores identificaron 71 genes que parecen estar fuertemente asociados con el autismo; en el 87 por ciento de ellos, los tipos de variantes múltiples contribuyen a la probabilidad de autismo. También vincularon 352 genes a condiciones de desarrollo neurológico en general.

Encontraron más genes de los que hubieran esperado al duplicar el tamaño de la muestra sin tener que evaluar los diferentes tipos de variantes por separado, lo que demuestra el poder del método, dice Fu.

"Este es un nuevo y excitante catálogo de genes que esperamos pueda catalizar una mayor investigación y comprensión", dijo Fu en su charla.

En más de tres cuartas partes de los genes, las mutaciones de novo - específicamente las variantes de truncamiento de proteínas - explicaban al menos parte del vínculo con las condiciones del neurodesarrollo, en consonancia con trabajos anteriores. Pero en 61 genes, la asociación se debió exclusivamente a un tipo de variante de un solo nucleótido llamada variante de missense.

Hay más superposición en los genes entre los grupos específicos del autismo que entre el autismo y las cohortes más amplias de retraso en el desarrollo. Pero el análisis aún no puede identificar si un gen individual está más fuertemente asociado con un grupo o con el otro. El equipo planea evaluar qué genes asociados con el autismo son novedosos.

El método ayudará a identificar variantes y genes que tienen un efecto más sutil sobre el autismo, dice Talkowski, profesor asociado de neurología en la Universidad de Harvard.

"A medida que avanzamos en nuestros métodos y tamaños de muestra, comenzamos a entender más y más la arquitectura genética del autismo", dice. Los resultados son "increíblemente esclarecedores en términos de dónde proviene la mayor parte del riesgo relativo en el autismo dentro de la región de codificación". Estamos empezando a llegar a eso, donde antes no podíamos hacerlo".

Lea más informes de la reunión anual de la Sociedad Americana de Genética Humana del 2020.

TAGS: ASHG 2020, autismo, variantes comunes, variación del número de copias, mutaciones de novo, exoma, variantes raras, secuenciación del exoma entero

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