El escaneo de genomas que busca variantes hereditarias descubre un nuevo candidato al autismo

Nuevas asociaciones: las variantes en una región del cromosoma 8 (verde claro) pueden influir en las probabilidades de que una persona tenga autismo.

POR PETER HESS

Fuente: Spectrum / 10/09/2020

Imagen: Spectrum

La disminución de la expresión de un gen llamado DDHD2 puede aumentar la probabilidad de que una persona sufra de autismo, según un nuevo análisis (1).

Los investigadores llegaron a esta conclusión a través de un estudio de asociación del genoma completo (GWAS), un enfoque utilizado para identificar variantes comunes, en forma de cambios de una sola letra en el ADN que se encuentran en más del 1 por ciento de la población, relacionadas con el autismo.

Los científicos han identificado muchas variantes raras asociadas con el autismo, pero juntas representan sólo una pequeña fracción de todos los casos y a menudo se producen de forma espontánea, por lo que no pueden explicar plenamente por qué el autismo tiende a darse en familias.

Las variantes comunes, por el contrario, representan más del 50 por ciento de la herencia del autismo, dice el investigador codirector Hyejung Won, profesor asistente de genética en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. "Por eso pensamos que sería súper importante entender esta clase de variación".

El nuevo análisis identifica dos nuevas regiones del genoma que albergan variantes comunes ligadas al autismo. Una región controla la actividad del DDHD2, vinculando el gen con el autismo por primera vez. Los ratones que no tienen DDHD2 tienen problemas motores y cognitivos, de acuerdo con investigaciones anteriores (2).

Debido a que el gen no tiene ninguna asociación previa con el autismo y el resultado se basa en una muestra relativamente pequeña, este hallazgo "debe interpretarse con cautela", dice Tinca Polderman, profesora adjunta de genética de rasgos complejos en la Vrije Universiteit de Ámsterdam en los Países Bajos, que no participó en el trabajo.

Identificando asociaciones

Won y sus colegas basaron su análisis en los datos de 6.222 personas autistas en un registro genético llamado SPARK. (SPARK está financiado por la Fundación Simons, la organización matriz de Spectrum.) También generaron un número igual de "pseudocontroles" utilizando datos de los padres típicos de los niños autistas inscritos en SPARK, mirando sólo las copias de los genes, o alelos, que los padres no pasaron a sus hijos. Esta técnica difiere de otros GWAS de autismo, que utilizan datos genéticos de controles típicos no relacionados.

Después de examinar las variaciones de una sola letra, o polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), en casi 9 millones de sitios en todo el genoma, los investigadores encontraron dos que aparecen con una frecuencia significativamente mayor en las personas con autismo que en las que no lo tienen. Ambas variantes se producen en la misma región del cromosoma 8, donde se encuentra el DDHD2.

Won y sus colegas combinaron los datos de SPARK con un GWAS de 2019 de más de 18.000 personas autistas y 27.000 controles. El conjunto de datos combinados reveló otras cuatro regiones del genoma que tienen vínculos estadísticamente estrictos con el autismo, tres de las cuales fueron reveladas originalmente por el trabajo de 2019.

A continuación, el equipo trató de entender cómo estas variantes influyen en los genes individuales y, al hacerlo, la probabilidad de que una persona tenga autismo. Evaluaron las variantes de las cinco regiones vinculadas al autismo usando una herramienta bioinformática que desarrollaron llamada H-MAGMA (3). La herramienta vincula los SNPs a los genes basándose en su proximidad tridimensional entre ellos en muestras de tejido cerebral fetal.

Este análisis marcó 263 genes, incluyendo 5 que tienen vínculos conocidos con el autismo - KMT2E, RAI1, BCL11A, FOXP1 y FOXP2 - y 14 que muestran diferentes patrones de expresión en muestras de cerebro postmortem de personas con autismo frente a los controles, incluyendo el DDHD2.

Luego probaron 98 variantes cerca de los SNPs en el cromosoma 8 para medir su impacto en la expresión de los genes, utilizando un "ensayo reportero masivamente paralelo" (MPRA), una técnica que revela si una variante puede influir en la expresión de un "gen reportador", que se ilumina en las células cultivadas. Encontraron que una variante en particular amortigua fuertemente la expresión del gen.

Análisis adicionales de los datos de expresión génica de cerebros típicos de fetos y adultos, y de muestras de cerebros postmortem de personas autistas, sugieren que esta variante amortigua la expresión del DDHD2 en el cerebro. Los resultados se publicaron en agosto en Translational Psychiatry.

Un pequeño comienzo

"Mi mayor preocupación con este estudio es el tamaño relativamente pequeño de la muestra", dice Polderman. Para que este tipo de estudio tenga suficiente poder estadístico, debería incluir datos de al menos 25.000 personas autistas y al menos tantos controles típicos, dice. Aunque el estudio examinó los datos de más de 24.000 personas, los hallazgos sobre el DDHD2 provinieron de sólo unas 6.000 personas.

Pero el estudio tiene otras fortalezas, dicen los expertos.

Una verdadera fortaleza está en los análisis adicionales, y en particular el análisis MPRA, dirigidos a interpretar las señales de GWAS, dice Jakob Grove, profesor asociado de biomedicina en la Universidad de Aarhus en Dinamarca, quien no estuvo involucrado en el nuevo trabajo pero lideró el estudio de 2019.

"Espero que veamos más de eso", dice. "Los éxitos de GWAS son intrínsecamente difíciles de interpretar".

Las futuras búsquedas de variantes vinculadas al autismo usando GWAS requerirán muestras más grandes, dice Grove. Aún así, agrega, "es muy reconfortante ver que al agregar un tamaño de 6K más o menos y una medida de ingenio se obtienen nuevos genes y nuevos conocimientos". Para mí eso indica que el campo está en una buena trayectoria y que estamos haciendo un progreso constante".

REFERENCIAS

1. Matoba N. et al. Traducido. Psychiatry 10, Epub ahead of print (2020) PubMed.

2. Inloes J.M. y otros. Proc. Acad. Nacional. Sci. USA 111, 14924-14929 (2014) PubMed.

3. Sey N.Y.A. et al. Nat. Neurosci. 23, 583-593 (2020) PubMed.

TAGS: autismo, variantes comunes, GWAS, SNPs, secuenciación del exomo completo

https://www.spectrumnews.org/news/scan-of-genomes-for-inherited-variants-lays-bare-new-autism-candidate/?utm_source=Spectrum+Newsletters&utm_campaign=17ed92316f-EMAIL_CAMPAIGN_2020_09_08_03_25&utm_medium=email&utm_term=0_529db1161f-17ed92316f-168813249