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Características de la multitud: El análisis de las contribuciones genéticas al autismo podría explicar en parte por qué los autistas tienen rasgos tan variados./ Cortesía de damircudic / iStock
POR LAURA DATTARO
Fuente: Spectrum | 03/06/2022
Fotografía: Autism Spectrum
Dos nuevos estudios desentrañan cómo varias variantes genéticas sustentan las grandes diferencias de rasgos observadas entre las personas con autismo
Dos nuevos estudios desentrañan cómo varias clases de variantes genéticas sustentan las grandes diferencias de rasgos que se observan entre las personas diagnosticadas de autismo. Los estudios se publicaron ayer en Nature Genetics.
"La cuestión fundamental es la heterogeneidad del autismo", afirma Varun Warrier, investigador postdoctoral del laboratorio de Simon Baron-Cohen en la Universidad de Cambridge (Reino Unido) e investigador de uno de los estudios.
La presencia y la intensidad de los rasgos básicos del autismo y de los trastornos concomitantes varían mucho entre los autistas. Los nuevos estudios, llevados a cabo por equipos en gran medida independientes, pretendían desentrañar cómo contribuyen a esta heterogeneidad las distintas categorías de variantes genéticas: raras, comunes, heredadas y espontáneas.
Aunque los dos conjuntos de hallazgos son contradictorios en algunos aspectos - potencialmente debido a las diferencias metodológicas - los trabajos se suman a la evidencia de que las variantes comunes y raras contribuyen a la arquitectura genética del autismo de manera diferente, dice Yufeng Shen, profesor asociado de biología de sistemas en la Universidad de Columbia, que no participó en ninguno de los dos estudios.
"Cuando decimos diferente, no es blanco o negro", dice Shen. "Se solapan, pero parece que, cualitativamente, tienen contribuciones diferentes".
Warrier y sus colegas analizaron los datos genéticos y conductuales de 12.893 personas autistas. Los datos procedían del Intercambio de Recursos Genéticos para el Autismo, el Proyecto Longitudinal Europeo de Autismo, la Colección Simons Simplex y SPARK. (La Colección Simons Simplex y SPARK están financiadas por la Fundación Simons, la organización matriz de Spectrum).
Los investigadores buscaron en los datos genéticos variantes disruptivas de novo y utilizaron puntuaciones poligénicas previamente calculadas -cuentas de variantes comunes vinculadas a un rasgo concreto- para el autismo, el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH), la esquizofrenia, el coeficiente intelectual y el nivel educativo. A continuación, buscaron asociaciones entre las variantes o las puntuaciones poligénicas y 19 comportamientos centrales o a menudo asociados con el autismo, incluyendo las dificultades sociales, la insistencia en la uniformidad y los problemas con las habilidades motoras.
Entre los resultados: Las puntuaciones poligénicas altas en el TDAH se asocian a un aumento de los rasgos autistas no sociales, como los comportamientos repetitivos; las puntuaciones altas en el nivel educativo se asocian a un CI alto y a pocos rasgos autistas centrales; y las puntuaciones altas en la esquizofrenia se asocian a dificultades de comportamiento adaptativo.
Sin embargo, las variantes disruptivas de novo no se asociaron con los rasgos principales del autismo. Y dentro de un subgrupo de 3.052 autistas, los 325 portadores de estas mutaciones tenían una puntuación poligénica de autismo más baja que los que no las tenían -una tendencia que no se observaba en las puntuaciones poligénicas de esquizofrenia, nivel educativo o CI- y también tendían a tener discapacidades de desarrollo concurrentes. En cambio, las personas con altas puntuaciones poligénicas de autismo tienen pocas afecciones de este tipo, un hallazgo "sorprendente", dice Warrier.
El equipo descubrió que las niñas autistas tienen más probabilidades de albergar una variante de novo disruptiva que los niños autistas, pero las mutaciones se produjeron en su totalidad en genes relacionados con el retraso del desarrollo, en lugar de en los relacionados con el autismo.
Es posible que las variantes raras de novo contribuyan a aumentar las probabilidades de padecer cualquier trastorno del neurodesarrollo, afirma Warrier. La herencia de variantes comunes adicionales podría entonces conducir al autismo.
"Todo lo que dice este artículo es: la heterogeneidad existe, y la heterogeneidad influye en tu genética", dice Warrier. "Tenemos que tenerlo en cuenta cuando estudiamos la genética del autismo o, de hecho, cualquier tipo de trastorno del desarrollo".
En el otro estudio, un equipo distinto dirigido por Jonathan Sebat, profesor de psiquiatría y medicina celular y molecular de la Universidad de California en San Diego, analizó una combinación de secuencias del genoma completo, secuencias del exoma y datos del genotipo de 12.270 personas autistas, 5.190 hermanos no autistas y 19.917 padres. Los datos procedían de una cohorte de la Universidad de California en San Diego, la Simons Simplex Collection y SPARK.
Para cada participante, el equipo calculó tres puntuaciones: una puntuación de variantes comunes que refleja las variantes vinculadas al autismo, la esquizofrenia y la educación; una puntuación de variantes raras, que incluye las mutaciones de novo con pérdida de sentido y de función y las mutaciones heredadas con pérdida de función; y una puntuación combinada que engloba los seis factores.
Las personas con las puntuaciones combinadas más altas tenían 2,2 más probabilidades de padecer autismo que las personas con las puntuaciones más bajas.
"Por primera vez, se calibra el riesgo de las variantes raras y se combina con las variantes comunes, lo que demuestra que es en gran medida aditivo", afirma Shen.
Los investigadores descubrieron que las niñas y las mujeres autistas tenían puntuaciones de variantes raras y comunes significativamente más altas que los niños y los hombres con autismo.
En otro análisis de las asociaciones entre genes y rasgos, las personas con una puntuación poligénica alta en autismo o una mutación de pérdida de función de novo tienen más probabilidades de tener dificultades sociales, según el equipo de Sebat.
El hallazgo entra en conflicto con el resultado de Warrier, que no muestra ninguna relación entre las mutaciones de novo y los rasgos básicos del autismo, dice Shen. El grupo de Warrier analizó conjuntamente las variantes de pérdida de función y las variantes sin sentido de novo, mientras que el equipo de Sebat las analizó por separado, lo que podría explicar la diferencia.
"Esta es una cuestión extremadamente importante", dice Shen, y los estudios futuros deberían analizar genes individuales o grupos de genes.
Ninguna de las asociaciones entre los genes y los rasgos varió fuertemente según el sexo, lo que sugiere que los factores genéticos actúan de forma similar sobre los rasgos del autismo en niños y niñas. (Sebat no respondió a las solicitudes de comentarios).
Los autistas con mutaciones de novo disruptivas tienen menos variantes comunes que los que no tienen tales mutaciones, según el análisis, aunque el resultado no fue estadísticamente significativo en las niñas.
Los investigadores también definieron un conjunto de 125 genes vinculados al autismo a través de variantes raras e identificaron 114 genes fuertemente vinculados al autismo a través de variantes comunes en un gran estudio genético anterior. Los genes de ambos conjuntos se expresan en mayor medida en la corteza y durante el desarrollo fetal que un conjunto de genes de control aleatorio, según las comparaciones con dos bases de datos cerebrales. Sin embargo, sólo los genes de las variantes raras mostraron una mayor expresión -el doble que la de los controles- en las neuronas excitadoras e inhibidoras.
Se espera que SPARK publique un conjunto de datos mucho mayor en los próximos uno o dos años, lo que mejorará "drásticamente" la precisión de las estimaciones de la contribución de los genes al autismo, afirma Shen. "Son preguntas importantes, pero aún no es la respuesta definitiva".
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/WOCD2116
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