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El hallazgo del genoma completo relaciona nuevos genes y variantes con el autismo


Ilustración de Klaus Kremmerz



POR ISABEL RUEHL

Fuente: Spectrum | 12/12/2022

Fotografía: Klaus Kremmerz



El mayor análisis hasta la fecha de secuencias del genoma completo de personas autistas relaciona nuevos genes y variantes con el espectro


El mayor análisis hasta la fecha de secuencias del genoma completo de personas autistas relaciona nuevos genes y variantes con esta enfermedad. Los resultados y secuencias -de 5.100 autistas y 6.212 no autistas- se encuentran en una plataforma basada en la nube y están a disposición de investigadores cualificados.


Se trata del último avance del proyecto MSSNG en curso y duplica el número de participantes de la publicación anterior de la colaboración de investigación en 2017.


También amplía los tipos de variantes consideradas, para incluir variantes de un solo nucleótido heredadas o no heredadas, comunes o raras; inserciones y deleciones cortas; variantes estructurales; fragmentos de ADN que se repiten de más, denominados expansiones de repeticiones en tándem; y variantes de ADN mitocondrial.


La recopilación de datos sobre tantos tipos de variantes a la vez es útil para una amplia comunidad de investigadores del autismo, y ha requerido una gran variedad de conocimientos, afirma el investigador principal, Stephen Scherer, profesor de genética molecular de la Universidad de Toronto (Canadá). Más de 100 investigadores colaboraron en este estudio durante unos dos años.


"Si se toman dos autores al azar de esa lista y se considera si el primer autor habría sido capaz de hacer lo que hizo el segundo, y viceversa, en la mayoría de los casos la respuesta fue no", afirma Brett Trost, investigador postdoctoral en el laboratorio de Scherer.


Otros genetistas del autismo esperaban con impaciencia la última publicación del MSSNG, dice Maria Chahrour, profesora asociada de neurociencia y crecimiento y desarrollo humano en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, que no participó en el estudio. En julio, más de 300 investigadores de 65 instituciones y 20 países tenían acceso a la base de datos, según el artículo. Los resultados se publicaron en Cell en noviembre.


Casi 3.500 de los participantes con autismo proceden de familias simples, que tienen un solo hijo autista, y 777 de familias múltiples, que tienen al menos dos hijos con autismo. Una cuarta parte de los participantes son de ascendencia no europea.


En un análisis de las variantes codificantes de novo en los datos del MSSNG y de otros dos proyectos, el Consorcio de Secuenciación del Autismo y SPARK, el autismo se relacionó estrechamente con 134 genes, 67 de los cuales no se habían descrito antes. (Muchos de los nuevos genes contribuyen a funciones celulares implicadas en el autismo, como la señalización sináptica, la remodelación de la cromatina y el control de la expresión génica y la traducción de proteínas.


En todo el conjunto de datos, alrededor del 14% de los autistas son portadores de variantes raras. El equipo halló un porcentaje similar entre las secuencias de 9.205 personas de la Simons Simplex Collection, una cohorte de familias con autismo simple. (Esta colección también está financiada por la Fundación Simons).


"Tenemos una imagen bastante buena de la variación genética rara", afirma Scherer. "Ahora es el momento de centrarnos en lo que ocurre en el otro 85% de las familias". Para ello habrá que estudiar el genoma completo de cientos de miles de familias, añade.


Como paso en esta dirección, el equipo de Scherer calculó una puntuación de riesgo poligénico de autismo -una suma de variantes comunes ligadas a la enfermedad- para cada participante en el MSSNG. El equipo descubrió que los autistas tienen puntuaciones más altas que sus hermanos no autistas, lo que coincide con investigaciones anteriores.


Pero los autistas de familias multiplex no tienen puntuaciones superiores a la media, lo que sugiere que las variantes hereditarias raras desempeñan un papel más importante en el autismo multiplex, un hallazgo que complementa un análisis inédito de familias multiplex presentado en el congreso de la Sociedad Americana de Genética Humana celebrado en octubre.


El nuevo análisis de las puntuaciones de riesgo poligénico es una contribución significativa, afirma Chahrour.


"Creo que es peligroso exagerar las puntuaciones de riesgo poligénico cuando sabemos tan poco y nos basamos sobre todo en la ascendencia europea para calcularlas", afirma Chahrour, cuya propia investigación genética se centra en cohortes ancestralmente diversas.


El estudio también proporcionó información a miles de familias que participaron. Vicky Garbutt -que se inscribió a sí misma, a su marido, a su hijo autista Jeffrey y a su hijo no autista Luke- dice que quería "devolver el favor" a los investigadores que han ayudado a Jeffrey. Y tenía curiosidad.


"Queríamos saber si era un rasgo genético que le habíamos transmitido a Jeff, y si eso tendría alguna relevancia para que su hermano tuviera hijos", dice Garbutt. "El conocimiento es poder".


El genoma de Jeffrey mostraba una mutación genética espontánea de novo que no había heredado de sus padres.


"Sabíamos que nada iba a cambiar", dice Garbutt, "pero saber que se trataba de una 'errata' nos da cierta tranquilidad".


Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/BODZ9453



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