Hollis Cline: Salto de obstáculos en la investigación sobre el autismo

POR LAURA DATTARO

Fuente: Spectrum | 01/02/2022

Fotografía: Autism Spectrum

Se cree que los mapas del cerebro determinan la capacidad para procesar la información sensorial, un filtrado que puede fallar en el autismo y otros trastornos del neurodesarrollo

Al principio de su primer puesto de posdoctorado, Hollis Cline demostró por primera vez su capacidad creativa para resolver problemas.

Cline, conocida como Holly, y su asesora, la neurocientífica Martha Constantine-Paton, querían estudiar los "mapas topográficos" del cerebro, es decir, las representaciones internas de la información sensorial del mundo exterior. Se cree que estos mapas determinan la capacidad de una persona para procesar la información sensorial, un filtrado que puede fallar en el autismo y otros trastornos del neurodesarrollo.

Nadie sabía cómo se formaban estos mapas ni qué podía alterarlos. Cline y Constantine-Paton, que entonces trabajaba en la Universidad de Yale y ahora es profesora emérita de ciencias cognitivas y del cerebro en el Instituto Tecnológico de Massachusetts, no sabían cómo averiguarlo.

Pero como primer paso, la pareja decidió dar el paso con un modelo animal inusual: la rana, concretamente una especie manchada de color marrón verdoso llamada Rana pipiens, o rana leopardo del norte. Los anfibios pasan de dos a tres meses como renacuajos, un periodo durante el cual su cerebro cambia rápida y visiblemente, a diferencia de los mamíferos, que pasan por etapas de desarrollo similares dentro del cuerpo de la madre. Estas características permitieron a Cline y Constantine-Paton introducir cambios y observar repetidamente sus efectos en tiempo real.

"Es un periodo prolongado en el que realmente se puede tener acceso al cerebro en desarrollo", afirma Cline.

El enfoque poco ortodoxo dio sus frutos. Cline, de 66 años, que ahora es profesora de neurociencia en el Instituto de Investigación Scripps de La Jolla (California), descubrió que un receptor del neurotransmisor glutamato, que había demostrado ser importante para el aprendizaje y la memoria, también mediaba en la influencia de las experiencias visuales en el mapa topográfico en desarrollo. Más tarde creó una novedosa técnica de imagen en vivo para visualizar el desarrollo de las neuronas de las ranas a lo largo del tiempo y, siguiendo con las ranas durante las décadas siguientes, llegó a hacer descubrimientos fundamentales sobre cómo las experiencias sensoriales moldean el desarrollo del cerebro y el procesamiento sensorial.

Esta innovación y persistencia caracterizan la prolífica carrera de Cline y la han convertido en una científica especialmente colaboradora, dicen sus colegas. "Una de las grandes cosas de Holly ha sido siempre que ha sido capaz de trabajar y encontrar soluciones a problemas que otros han convertido en obstáculos", dice Scott Fraser, profesor de biología de la Universidad del Sur de California en Los Ángeles.

Como recompensa a sus esfuerzos, Cline fue presidenta de la Sociedad de Neurociencia de 2015 a 2016; ha publicado más de 200 artículos, que han sido citados más de 17.000 veces, según Google Scholar; y ha sido reconocida con varios premios de tutoría. Y sigue ampliando su alcance científico e innovando, incluyendo un reciente giro hacia los modelos de células madre en busca de respuestas sobre el síndrome de Rett.

"No hay límite", dice Linda Van Aelst, profesora de investigación del cáncer en el Laboratorio Cold Spring Harbor de Nueva York. "Ella va a por todas, si eso va a responder a una pregunta".

El amor de Cline por el laboratorio comenzó de joven. De niña, le cautivaba el trabajo de su madre como técnica de laboratorio, que empezó en cuanto Cline, la menor de tres hermanos, entró en la escuela. Cline deseaba tanto estar en el laboratorio que a menudo fingía estar enferma para faltar a la escuela y acompañarla. (Su madre, que se doctoró en bioquímica en 1965, la dejaba salirse con la suya).

Cline estudió biología en el Bryn Mawr College de Pensilvania y planeó seguir los pasos de su madre. Pero en 1977, durante su último año, tomó un curso de neurobiología y cambió de rumbo. "Quedé totalmente enamorada", dice Cline.

De hecho, estaba tan enamorada que dejó de lado sus solicitudes de estudios de posgrado y aceptó un trabajo como técnica de investigación en el laboratorio del endocrinólogo Martin Sonenberg en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York. A menudo cruzaba la calle para asistir a seminarios de neurociencia en la Universidad Rockefeller. Y en 1979 estaba preparada para cursar estudios de posgrado, esta vez en neurociencia, en la Universidad de California, Berkeley, donde otro encuentro fortuito volvió a reorientar su carrera.

Cline, que estaba estudiando el papel del linaje celular en el desarrollo del cerebro, tuvo que escribir un trabajo fuera de su área de interés directo para cumplir un requisito de la escuela. Se centró en el desarrollo del sistema visual y dio con una pregunta que motivaría toda su carrera: ¿Cómo contribuye la experiencia sensorial a formar el desarrollo del cerebro? Tras leer el artículo de Constantine-Paton de 1984 sobre el desarrollo del sistema visual en las ranas, Cline decidió volver a la Costa Este en 1985 para estudiar con ella.

Al principio decidieron intentar descifrar cómo la manipulación del receptor de glutamato altera el desarrollo del sistema visual en las ranas, algo que otros equipos habían demostrado en peces de colores y gatos. Descubrieron que cuando bloqueaban el mismo receptor en las células ópticas del cerebro de los renacuajos, las señales visuales dejaban de dar forma al mapa. Es más, los axones de las células transmisoras de señales denominadas células ganglionares de la retina se extendían por una zona más amplia y producían un mapa topográfico más "disperso".

Cline y Constantine-Paton propusieron que la entrada visual en el ojo activa los receptores de glutamato en determinadas células ópticas, lo que las impulsa a formar, probar y volver a formar las conexiones del mapa. Sin embargo, el modelo se basaba en imágenes fijas de cerebros de renacuajos en distintos momentos. Sin un método para observar el proceso en tiempo real, Cline dice que sintió que tendría que abandonar su investigación. "Fue un pensamiento bastante dramático".

La solución llegó mientras hojeaba el número de agosto de 1990 de la revista Neuron, en el que aparecía un estudio que describía un método para teñir las neuronas de una rana y registrar cómo crecían y formaban conexiones. Cline corrió a su teléfono y llamó a Fraser, el investigador principal del estudio, que se ofreció a enseñar a Cline sus técnicas. Cline también se pasó a un género de ranas llamado Xenopus, cuyos ejemplares albinos son transparentes.

"Recuerdo que leí ese artículo y dije: 'Dios mío, esto es increíble'", dice Cline. "Eso realmente abrió un mundo nuevo, en realidad, y empecé a hacer todo en imágenes en vivo".

Tras una segunda beca posdoctoral en el laboratorio de Richard Tsien en la Universidad de Stanford (California), Cline creó su primer laboratorio en la Universidad de Iowa en 1990 y luego se trasladó al Cold Spring Harbor Laboratory en 1994. Allí creó una técnica para introducir moléculas emisoras de luz en células individuales de rana. "Holly fue realmente pionera en este campo de las imágenes in vivo en la rana", dice Elly Nedivi, profesora de ciencias cerebrales y cognitivas del Instituto Tecnológico de Massachusetts.

Cuando el Laboratorio de Cold Spring Harbor empezó a organizar una serie de reuniones sobre el síndrome del cromosoma X frágil en la década de 1990, Cline empezó a ver cómo su trabajo podía servir de apoyo a los estudios de las enfermedades del neurodesarrollo. Entre los asistentes estaba Michael Tranfaglia, un médico a cuyo hijo se le había diagnosticado recientemente el síndrome X frágil, una enfermedad que suele ir acompañada de autismo.

Tranfaglia tenía la misión de persuadir a los neurocientíficos del desarrollo para que estudiaran el síndrome. "Un nombre aparecía una y otra vez: Holly Cline", dice. Convenció a Cline para que dedicara parte de su tiempo a investigar cómo las mutaciones del gen FMR1, causantes del síndrome X frágil, afectan al desarrollo del cerebro.

"Me motivó a estar mucho más ampliamente informado sobre diversas condiciones humanas", dice Cline. "Eso fue definitivamente muy gratificante para mí".

En 2008, Cline trasladó su laboratorio al Instituto de Investigación Scripps, donde sigue supervisando la investigación sobre las neuronas inhibidoras y excitadoras y las condiciones en las que se altera su equilibrio, como en el autismo y las condiciones relacionadas. En 2014, descubrió que las ranas que carecen de FMRP producen menos neuronas que las ranas que tienen copias funcionales del gen.

Desde 2016, Cline ha sido directora del Centro de Neurociencia Dorris en el Instituto de Investigación Scripps, un entorno de laboratorio amplio y abierto que alberga a 11 científicos. Considera que la tutoría de las mujeres más jóvenes es crucial, dice. En las reuniones de su laboratorio se discute regularmente cómo mejorar la representación en la ciencia, y ha recibido tanto el Premio al Mentor Sobresaliente del Instituto de Investigación Scripps como el Premio a la Trayectoria de la Sociedad de Neurociencia Mika Salpeter, específicamente por promover el avance de las mujeres en la ciencia.

Su trabajo, tal y como ella lo ve, es proporcionar "el entorno intelectual y académico para que la gente haga el trabajo que más les motiva", dice. "Realmente creo que la gente trabaja mejor cuando está impulsada por su propia inspiración y su propia curiosidad, y por eso intento fomentar eso en mi grupo".

Cline anima activamente a los organizadores de eventos, a los comités de subvenciones y a otras personas en posiciones de poder a que incluyan a mujeres en sus programas, dicen sus colegas.

Nedivi -que hizo una investigación postdoctoral con Cline- dice que Cline le enseñó "todo". Cline y Nedivi trabajaron juntas sólo dos años, hace más de dos décadas, pero Nedivi dice que sigue considerando a Cline una de sus mejores amigas. Otros colegas y antiguos alumnos de Cline la describen como una líder respetuosa y solidaria que no se considera por encima de los demás.

Aunque su ámbito de investigación y sus responsabilidades se han ampliado, Cline dice que sigue considerándose una investigadora de ciencias básicas. Al igual que su trabajo de estudio de los genes relacionados con el autismo ha dilucidado algunos de los fundamentos de la enfermedad, también le ha permitido comprender mejor el cerebro en su conjunto.

El estudio del síndrome de Rett, por ejemplo, ayudó a Cline a responder a una pregunta fundamental sobre la comunicación celular en el cerebro, un descubrimiento que podría, a su vez, conducir a un tratamiento para esta enfermedad genética, que afecta predominantemente a las niñas y suele coincidir con el autismo. Había escuchado una charla de la genetista Huda Zoghbi, que descubrió el gen que, cuando muta, causa el síndrome de Rett. Cline se quedó perpleja al ver cómo las niñas perdían en la primera infancia habilidades previamente adquiridas.

Aunque se basa en poco más que una corazonada -lo que ella describe como "una idea que tienes en la ducha"-, Cline teorizó que el proceso típico de las células cerebrales de intercambiar información mediante exosomas, o paquetes de proteínas, ADN y ARN, se desvía en los niños con Rett, causando una regresión generalizada de la función cerebral.

Para poner a prueba la idea, recurrió a la neurocientífica Alysson Muotri, que había construido un modelo humano de células madre del síndrome de Rett. Su corazonada resultó ser correcta: en una placa, las neuronas del síndrome de Rett forman pocas sinapsis por sí mismas, pero si se les dan exosomas de neuronas de control, florecen.

"La estrategia en la ciencia es: Observas algo, ves que ocurre algo, y luego lo empujas para cambiarlo", dice Cline. "En función de cómo haya respondido a tu empuje, aprendes algo nuevo".

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/WIDQ6077

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