Huda Zoghbi: Llevar la investigación genética al siguiente nivel

Cortesía de Felix Sanchez

POR RACHEL ZAMZOW

Fuente: Spectrum | 25/06/2021

Fotografía: Cortesía de Felix Sanchez

A lo largo de su carrera, Huda Zoghbi se ha centrado en un puñado de genes, construyendo metódicamente una comprensión de su función paso a paso, yendo más allá de la descripción estandar del trabajo.

La mayoría de las mañanas, Huda Zoghbi, de 67 años, sube una escalera enroscada y acristalada para llegar a su laboratorio, situado en la última y decimotercera planta del Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute de Houston (Texas). La torre de cristal, que ella diseñó con un equipo de arquitectos, recuerda la doble hélice del ADN, una estructura que ha sido fundamental en su carrera para descubrir los genes que subyacen a las enfermedades neurológicas.

Como directora del instituto, y como científica, es conocida por ir más allá de la descripción estándar del trabajo. Los investigadores de genética suelen lanzar una amplia red y secuenciar miles de genes a la vez. Pero en su prolífica carrera, Zoghbi se ha centrado en un puñado de genes, construyendo metódicamente una comprensión de su función paso a paso.

Gracias a este enfoque, Zoghbi ha hecho varios descubrimientos históricos, como la identificación de las raíces genéticas del síndrome de Rett, una enfermedad relacionada con el autismo que afecta principalmente a las niñas, así como las mutaciones genéticas que estimulan la ataxia espinocerebelosa, una enfermedad motora degenerativa. Es autora de más de 350 artículos en revistas.

Sus logros la han hecho merecedora de casi todos los principales premios de investigación en biología y neurociencia, incluido el prestigioso Breakthrough Prize en 2017 y el Brain Prize en 2020. "Es claramente la líder internacional en este campo", dijo el fallecido Stephen Warren, profesor de genética humana de la Universidad de Emory en Atlanta (Georgia).

Zoghbi nunca se propuso dirigir un gran centro de investigación, dice, su corazón está en el laboratorio. Sin embargo, ha destacado en ello: Desde la creación del instituto en 2010, ha crecido hasta albergar a más de 200 científicos y ha fomentado más de 70 nuevos descubrimientos de genes de enfermedades.

Parte de ese éxito puede deberse a las elevadas expectativas que pone en sus alumnos. Trabajan muchas horas en lo que algunos llaman "el laboratorio que nunca duerme", dice Vincenzo Alessandro Gennarino, antiguo becario postdoctoral en el laboratorio, ahora profesor adjunto de genética y desarrollo, pediatría y neurología en la Universidad de Columbia. Pero muchos dicen que también es infinitamente empática y cariñosa con su "familia de laboratorio", como ella la describe. "En cierto modo, los ve como sus hijos científicos", dice su hijo, Anthony Zoghbi, profesor adjunto de psiquiatría clínica en Columbia.

Durante más de una década, esta familia ha trabajado para convertir los profundos mecanismos biológicos que han descubierto en objetivos de tratamiento para el síndrome de Rett y otras enfermedades relacionadas con el autismo. Encontrar una terapia eficaz para enfermedades tan complejas es una tarea ardua, afirma Warren. "Pero ella tiene buenos sistemas modelo, buenas ideas y atrae a gente con mucho talento en su laboratorio, así que creo que tiene posibilidades de lograrlo".

De la clínica al laboratorio

Zoghbi creció en la vibrante ciudad de Beirut (Líbano) en las décadas de 1950 y 1960. Su padre llenó la casa de la familia de libros, lo que alimentó una temprana pasión por la literatura árabe e inglesa. Pensó en estudiar literatura inglesa cuando ingresó en la Universidad Americana de Beirut en 1973, pero se decantó por la biología, influida por su madre, que vio su talento para las ciencias. Este camino llevó a Zoghbi a la Facultad de Medicina de la misma institución.

Durante sus primeros meses de formación médica, en 1975, se intensificó la guerra civil libanesa que había estallado ese mismo año. Los constantes bombardeos hacían demasiado peligroso desplazarse, así que Zoghbi y sus 62 compañeros se refugiaron en el campus. Vivió en un armario dentro de un baño de mujeres hasta que terminó el año escolar.

Cuando la metralla que volaba hirió a su hermano de 16 años, Jamal, en la primavera, los padres de Zoghbi decidieron enviarla a ella y a sus hermanos menores a vivir con su hermana mayor en Estados Unidos durante el verano. A mediados de septiembre, la guerra había empeorado y Zoghbi se apresuró a encontrar una facultad de medicina que aceptara a un estudiante trasladado de otro país.

En pocas semanas, consiguió una entrevista en la Facultad de Medicina Meharry, una institución históricamente negra de Nashville (Tennessee), y comenzó las clases al día siguiente. Pasó el resto del año poniéndose al día y sintiendo una dolorosa nostalgia, dice, y sólo se consolaba con las cartas de William Zoghbi, un compañero de clase con el que había empezado a salir antes de dejar el Líbano. "Esos libros estaban empapados de lágrimas", dice Zoghbi. "Literalmente, lloré durante todo ese año".

William, a quien dice que admiraba por su sonrisa cautivadoramente amable, se unió a ella en Meharry al año siguiente. Más tarde se casaron. (William Zoghbi es ahora jefe de cardiología en el Hospital Metodista de Houston).

Zoghbi buscó un futuro en la cardiología pediátrica al comenzar su residencia en el Baylor College of Medicine de Houston en 1979. "Luego hice una rotación en neurología y todo cambió", dice. "Me enamoré de la neurología".

Pero su entusiasmo se desvaneció poco después de empezar una beca de neurología en 1982. Era increíblemente frustrante, dice Zoghbi, diagnosticar a niños con enfermedades neurológicas raras y no poder proporcionar a sus familias ninguna información sobre la causa o la esperanza de un tratamiento.

Este sentimiento de impotencia llegó a un punto en octubre del año siguiente, cuando se encontró con una niña con una afección especialmente devastadora y desconcertante: Ashley Fry, una niña de 3 años con brillantes ojos marrones, se había desarrollado de forma típica durante los primeros 18 meses de su vida, pero de repente empezó a perder la capacidad de lenguaje y a retorcerse las manos, frotando su mano izquierda una y otra vez con la derecha.

"Ese dolor era muy tangible para mí: tener una niña, que está sana y es hermosa, y que la estás disfrutando, y luego ver que le roban eso", dice Zoghbi. "Sentí esa agonía".

Zoghbi y los médicos que la atendieron diagnosticaron a Ashley el síndrome de Rett. Ashley fue el primer caso diagnosticado en Texas y uno de los pocos identificados en Estados Unidos en ese momento. Pero una semana después, Zoghbi encontró otro caso: una niña que llegó a una clínica de parálisis cerebral retorciéndose las manos. Zoghbi sacó más historiales de la clínica en los que se describían síntomas similares -una marcada regresión, discapacidad intelectual, convulsiones y retorcimiento de manos- y encontró algunos casos más.

Pronto Zoghbi y sus colegas empezaron a publicar artículos sobre el síndrome de Rett, y llegaron niños con casos sospechosos de todo el país. "Uno tras otro tenían el mismo aspecto, y me dije: 'Tiene que ser un gen', y fue entonces cuando decidí que iba a dedicarme a la investigación", dice Zoghbi.

En 1984, se puso en contacto con el prestigioso genetista Arthur Beaudet de Baylor para realizar una beca postdoctoral en su laboratorio. Había recogido muestras de sangre de 200 niños con síndrome de Rett y quería intentar encontrar el gen que subyace a la enfermedad. Zoghbi no tenía prácticamente ninguna experiencia en el laboratorio, pero "era extremadamente talentosa, brillante y motivada", dice Beaudet, que ahora es director ejecutivo de la empresa de pruebas genéticas prenatales Luna Genetics, con sede en Houston. "Era el tipo de aprendiz que todo científico espera encontrar algún día".

Beaudet contrató a Zoghbi pero, para su decepción, le dijo que no podía centrarse en el síndrome de Rett, que él consideraba demasiado difícil de rastrear genéticamente. En su lugar, Zoghbi aceptó estudiar a una familia de Texas con ataxia espinocerebelosa, un trabajo que más tarde condujo a un innovador codescubrimiento del gen que subyace a un subtipo de esta enfermedad.

Rumiando a Rett

Incluso cuando el trabajo de Zoghbi sobre la ataxia espinocerebelosa se aceleró, siguió pensando en el síndrome de Rett. Su deseo de ayudar creció aún más cuando tuvo su primera hija, Roula, en 1985. Hizo pequeños experimentos aquí y allá, a veces de forma discreta, en busca de indicios de que el gen causante estaba en el cromosoma X, o ligado al X. De ser así, explicaría por qué todos los casos que había visto hasta entonces eran niñas. Si una mutación altera un gen del cromosoma X, las niñas, que tienen dos X, siguen teniendo una copia funcional. Pero los niños, que sólo tienen un cromosoma X, podrían no sobrevivir.

Pudo profundizar en sus ideas cuando creó su propio laboratorio en Baylor en 1988. Con la ayuda de la genetista Uta Francke, de la Universidad de Stanford (California), Zoghbi y su equipo acabaron descartando más de dos tercios de los genes del cromosoma X. Eso les dejó cientos de genes por explorar, que empezaron a secuenciar uno por uno, lo que les llevó un año de trabajo cada vez. "Cada gen fue un trabajo de amor", dice Zoghbi.

Los resultados negativos se acumularon y la financiación disminuyó. Pero Zoghbi siguió trabajando, tan persistente como siempre. A veces, durante los largos fines de semana en el laboratorio, sus dos hijos, Roula y Anthony, la acompañaban, mirando las placas de Petri o practicando el pipeteo mientras ella trabajaba.

Una tarde de agosto de 1999, el teléfono de Zoghbi sonó justo cuando ella y su familia volvían a casa de su viaje anual de verano al Líbano. Se apresuró a coger el teléfono y al otro lado estaba Ruthie Amir, una becaria postdoctoral del laboratorio.

"Creo que lo he encontrado", dijo Amir.

Ese mismo día, en casa de Zoghbi, analizaron juntos los datos y vieron que cinco niñas con síndrome de Rett eran portadoras de una mutación espontánea en el mismo gen del cromosoma X. El gen, MECP2, codifica una proteína conocida como proteína de unión a metil-CpG 2, que regula la expresión de miles de otros genes en todo el cuerpo y el cerebro.

El equipo publicó sus resultados dos meses después en Nature Genetics, 16 años después de que Zoghbi conociera a Ashley. Zoghbi invitó a Ashley y a su familia a la rueda de prensa en la que se anunció el descubrimiento. No tuvo que explicar por qué les pedía que vinieran a Houston, recuerda el padre de Ashley, Clifford Fry. "Sabía en mi corazón que ella había encontrado el gen".

Desde entonces, Zoghbi ha investigado meticulosamente los efectos de largo alcance de MECP2, siguiendo los resultados de la eliminación del gen en diferentes áreas o tipos de células del cerebro. Cada uno de estos "knockouts condicionales" ha ayudado a explicar un subconjunto de rasgos relacionados con el Rett. La eliminación de MECP2 en el hipotálamo, por ejemplo, produce ratones que comen de forma incontrolada y son agresivos y se estresan con facilidad, lo que no se diferencia de los rasgos observados en los niños con mutaciones menos graves en MECP2.

La eliminación de MECP2 en las neuronas inhibidoras recapitula casi todos los rasgos del síndrome de Rett. Los ratones incluso cierran las patas delanteras repetidamente, lo que refleja el movimiento de manos de las niñas. Y al eliminar MECP2 de cada uno de los dos subtipos de neuronas inhibitorias, o de las células inhibitorias frente a las excitatorias, Zoghbi ha demostrado cómo el gen favorece la función de circuitos cerebrales completos, no sólo de neuronas individuales.

Zoghbi y su equipo también crearon ratones con una copia extra de MECP2 para utilizarlos como controles en los experimentos con Rett. Sin embargo, los animales desarrollaron convulsiones graves y aproximadamente un tercio murió prematuramente. Este resultado inesperado, publicado en 2004, demostró que un exceso de proteína MECP2 puede ser tan problemático como una deficiencia. Al año siguiente, otro equipo describió algunos de los primeros casos del síndrome de duplicación de MECP2, que provoca autismo, discapacidad intelectual y convulsiones, sobre todo en niños.

Zoghbi está especialmente apegada a su trabajo sobre la duplicación de MECP2 porque la tormenta tropical Allison estuvo a punto de destruirlo. Cuando la tormenta azotó Houston en junio de 2001, inundó la instalación de animales donde vivían algunos de los ratones de duplicación MECP2 de Zoghbi. Zoghbi y uno de sus estudiantes de posgrado se vistieron con botas de agua y salieron a buscar con una linterna a través del agua que les llegaba al pecho para encontrar algún ratón superviviente. Encontraron un único superviviente en un estante superior de las jaulas. Ese ratón es el fundador de una de las colonias de duplicación de MECP2 que el laboratorio estudia hasta hoy.

"Aprendí una lección de eso", dice Zoghbi. "Siempre hay que volver y echar un segundo vistazo. Nunca se sabe".

Forjando el camino

Zoghbi se mantiene firme en su empeño por encontrar lo que realmente ayude a las personas con el síndrome de Rett y las demás afecciones que estudia. "Está claro que su planteamiento no es el de 'Vale, he descubierto el gen, ya he hecho mi trabajo'", dice Michela Fagiolini, profesora asociada de neurología en la Universidad de Harvard, que también estudia el síndrome de Rett. Y ese impulso es el verdadero legado de Zoghbi: "No sólo ha construido un imperio en Texas, sino que ha creado una escuela de pensamiento".

En una de las líneas de trabajo en curso, el equipo de Zoghbi ha utilizado fragmentos de material genético, llamados oligonucleótidos antisentido, para silenciar la copia extra del gen MECP2 en ratones con duplicación. Un fármaco que administra estas cadenas genéticas revierte los problemas de movimiento, aprendizaje y memoria en ratones con dos copias humanas de MECP2, lo que sugiere que también podría ser eficaz en las personas.

La clave de este tipo de tratamientos, según Zoghbi, será ajustar la dosis de expresión de MECP2 para normalizar los niveles de la proteína sin inclinarlos demasiado hacia el síndrome de Rett. Para ello, Zoghbi está buscando biomarcadores que indiquen cuándo los niveles de MECP2 han alcanzado una "zona segura".

Zoghbi también ha trabajado con colegas de Baylor para demostrar que la estimulación cerebral profunda aplicada al hipocampo mejora el aprendizaje y la memoria en un modelo de ratón de Rett. Están explorando si la estimulación de los circuitos motores puede aliviar de forma similar los déficits motores de los ratones. Y Zoghbi también ha intentado imitar los efectos de la estimulación cerebral profunda en forma de entrenamiento conductual intensivo para activar algunos de los mismos circuitos.

Según los resultados publicados en marzo, entrenar a los ratones Rett en tareas motoras y de memoria a una edad temprana retrasa la aparición de dificultades en estas áreas. Si lo mismo ocurre en los ensayos clínicos con humanos, ayudaría a ofrecer el cribado genético del síndrome de Rett en los recién nacidos, dice Zoghbi. "Demos a estas niñas la máxima oportunidad y esperemos retrasar la aparición de la enfermedad un año o año y medio o dos", hasta que se hagan realidad tratamientos genéticos más eficaces, afirma.

Zoghbi dejó de trabajar como médico hace un par de años, pero una foto de Ashley, que ahora tiene 41 años, está en el alféizar de la ventana de su despacho, recordándole dónde empezó todo y por qué está trabajando. Cuando Ashley y su familia están en la ciudad, Zoghbi a veces se reúne con ellos en su hotel, sólo para saludar a Ashley y darle un abrazo y un regalo, como un chal morado y dorado adornado.

Dar a personas como Ashley la oportunidad de participar plenamente en su mundo es la base de la inagotable ética de trabajo de Zoghbi, dice Laura Lavery, una asociada postdoctoral que ha trabajado con Zoghbi durante los últimos siete años. "Es la persona más motivada que he conocido, y lo que subyace es su amor y empatía por la humanidad. No va a parar hasta que descubra cómo ayudar".

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/THWT9489

https://www.spectrumnews.org/news/huda-zoghbi-taking-genetic-inquiry-to-the-next-level/