La terapia génica de una sola vez para el síndrome de Angelman se muestra prometedora en ratones

Un gran impulso: Una posible nueva terapia génica para el síndrome de Angelman hace que el UBE3A se exprese en todo el cerebro del ratón a los pocos días de una única inyección./ Cortesía de Matt Judson / UNC

POR CHARLES Q. CHOI

Fuente: Spectrum | 29/11/2021

Fotografía: Autism Spectrum

Una inyección de una posible nueva terapia génica para el síndrome de Angelman previene muchos de los rasgos clave de esta enfermedad del neurodesarrollo

Una inyección de una posible nueva terapia génica para el síndrome de Angelman previene muchos de los rasgos clave de esta enfermedad del neurodesarrollo, según las primeras pruebas realizadas en ratones.

"Aunque se necesitan más estudios farmacológicos y de seguridad, nuestro vector viral puede proporcionar un alivio terapéutico transformador con una sola dosis", afirma el investigador principal, Benjamin Philpot, profesor de neurociencia de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill.

El síndrome de Angelman, que afecta a uno de cada 20.000 niños, está asociado a importantes retrasos en el desarrollo y, a menudo, al autismo. Surge de mutaciones o deleciones en la copia materna del gen UBE3A, que codifica una proteína que ayuda a regular los niveles de otras proteínas importantes.

No hay tratamientos específicos para el síndrome de Angelman, pero se están desarrollando varias terapias génicas. Una de ellas, que se encuentra en fase de ensayo clínico, requiere inyecciones repetidas en la columna vertebral y ha mostrado graves efectos secundarios en dosis elevadas. Todas estas terapias pretenden restaurar la función de UBE3A en las neuronas. Sin embargo, uno de los retos es que las neuronas producen varias variantes, o "isoformas", de la proteína UBE3A que varían ligeramente en longitud; en los ratones, por ejemplo, las neuronas producen dos isoformas en una proporción de unas cuatro formas cortas por cada una larga.

A diferencia de otras terapias génicas, la nueva genera formas cortas y largas de la proteína UBE3A en casi la misma proporción que se observa en las neuronas de los ratones. Estas proporciones "pueden ser importantes para la eficacia terapéutica", afirma Eric Levine, profesor de neurociencia de la Universidad de Connecticut en Farmington, que no participó en este estudio.

La clave para lograr esta proporción de isoformas fue un cuidadoso diseño de secuencias de ADN, conocidas como secuencias Kozak, que ayudan a controlar la producción de las proteínas, dice Philpot.

"Es especialmente interesante que puedan utilizar un único vector para introducir dos isoformas de proteínas diferentes con proporciones aproximadamente exactas", afirma Stormy Chamberlain, profesora asociada de genética y ciencias del genoma de la Universidad de Connecticut, que no participó en esta investigación.

Gen regulador: UBE3A, que codifica una proteína que ayuda a regular los niveles de otras proteínas importantes, se expresa en las neuronas de los ratones (verde)./ Cortesía de Matt Judson / UNC

Relación natural

Philpot y sus colegas desarrollaron su versión optimizada de UBE3A y la incorporaron a un virus para introducirla en las neuronas. Inyectaron este vector en espacios huecos, denominados ventrículos, en los cerebros de ratones recién nacidos que carecen de la copia materna de UBE3A y que presentan rasgos similares a los observados en las personas con síndrome de Angelman, incluidas las convulsiones.

Los investigadores descubrieron que el tratamiento provocó la expresión de UBE3A en todo el cerebro a los pocos días de la inyección. Los ratones tratados se comportaron como los de tipo salvaje en cuanto a cavar, excavar y construir nidos, y obtuvieron resultados similares en pruebas de aprendizaje motor, como el dominio del equilibrio sobre una barra giratoria.

Los ratones tratados tampoco fueron tan susceptibles a los ataques epilépticos provocados experimentalmente y experimentaron menos trastornos en el hipocampo, el centro de la memoria del cerebro, que suelen provocar dichos ataques. Los ratones no tratados desarrollaron las deficiencias habituales de Angelman. Los científicos detallaron sus resultados el mes pasado en la revista Journal of Clinical Investigation: Insight.

Aunque el vector viral utilizado en este estudio no es ideal para la terapia génica en humanos, "no hay que darle demasiada importancia a esta elección", afirma Chamberlain. Este vector se diseñó para realizar experimentos de prueba en ratones; en futuras investigaciones podrían emplearse métodos de administración de genes más adecuados para su uso en personas, señala.

Y aunque los ratones tienen dos isoformas principales de la proteína UBE3A, las personas poseen tres: una forma corta y otra larga que se observan sobre todo en el núcleo de la célula, y una forma larga que se encuentra sobre todo en el citosol, el líquido que constituye la mayor parte del interior de la célula, dice Ben Distel, profesor asociado de neurociencia en el Centro Médico de la Universidad Erasmus de Rotterdam (Países Bajos), que no participó en el estudio.

El nuevo vector no produjo esta isoforma citosólica, que constituye una fracción menor de la proteína UBE3A de una célula, y cuya función sigue sin estar clara. "Lo ideal sería expresar las tres isoformas humanas en sus niveles correctos, aunque esto podría ser técnicamente muy difícil", dice Distel.

Philpot y sus colegas descubrieron que la nueva terapia génica suele provocar la sobreexpresión de UBE3A en el hipocampo. La sobreexpresión del gen está relacionada con el síndrome dup15q, una enfermedad relacionada con el autismo. Pero esta sobreexpresión no era común en otras estructuras cerebrales importantes y no parecía afectar al comportamiento de los animales.

"Todavía no hemos visto signos de sobreexpresión adversa en nuestros experimentos, aunque seguiremos examinando y probando esto", dice Philpot. "Una preocupación general que se aplica a todas las terapias génicas es la seguridad a largo plazo, pero no hemos visto consecuencias adversas en ratones hasta los 6 meses de edad, el mayor tiempo que hemos examinado hasta la fecha".

Las investigaciones futuras deberían probar con animales de gran tamaño y tratar de administrar el ADN terapéutico sólo en las células cerebrales necesarias para optimizar los efectos, dice Elizabeth Berry-Kravis, profesora de pediatría y ciencias neurológicas del Centro Médico de la Universidad Rush de Chicago (Illinois), que no participó en este estudio. Los trabajos posteriores también deberían cuantificar mejor la cantidad de proteína UBE3A que se genera por célula para ayudar a evitar problemas con su sobreexpresión, afirma Chamberlain.

"Hay muchas opciones terapéuticas en desarrollo para el síndrome de Angelman", dice. "Las familias tienen muchos motivos para estar entusiasmadas, pero todavía hay mucho trabajo y mucha espera antes de que se prueben en humanos".

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/WXZU8323

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