Los efectos genéticos se acumulan en algunas personas con autismo

Múltiples aciertos: Las combinaciones de variantes genéticas pueden afectar a los rasgos del autismo al alterar la expresión de otros genes./ Cortesía de Westend61 / Getty Images

POR LAURA DATTARO

Fuente: Spectrum | 23/11/2021

Fotografía: Autism Spectrum

Las variantes genéticas raras que alteran la expresión genética en el cerebro contribuyen al autismo en personas que tienen una mutación rara relacionada con el autismo

Según un nuevo estudio, las variantes genéticas raras que alteran la expresión de los genes en el cerebro contribuyen al autismo en personas que también tienen una mutación rara relacionada con el autismo. Los resultados ayudan a explicar cómo algunos "segundos aciertos" provocan el autismo en personas con mutaciones conocidas, dicen los investigadores.

El estudio analizó a familias portadoras de deleciones de ADN en la región cromosómica 16p12.1. Alrededor del 30 por ciento de las personas con esta deleción son autistas; el 90 por ciento hereda la mutación de uno de los padres, que a menudo tiene rasgos neuropsiquiátricos leves o no los tiene.

Los niños con autismo y la deleción 16p que llevan otras variantes genéticas -a menudo heredadas del padre sin la deleción- tienden a tener rasgos más profundos que los que no tienen segundos 'hits' genéticos, mostraron los investigadores en 2018.

Un trabajo no publicado del mismo grupo respalda esos hallazgos del 'segundo hit': En un análisis de 113 familias con la deleción, los padres portadores tendían a tener rasgos neuropsiquiátricos diferentes y a menudo más leves que sus hijos portadores. Los investigadores presentaron el trabajo en la reunión de 2021 de la Sociedad Americana de Genética Humana el mes pasado.

El nuevo trabajo muestra que los segundos aciertos en los niños afectan a los rasgos del autismo en gran medida a través de la alteración de la expresión de otros genes.

"Ya sospechamos que estos mecanismos están en juego, pero lo que este estudio hace un buen trabajo de mostrar es que es la combinación de estas características", dice Dan Arking, profesor de medicina genética en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland, que no participó en el trabajo. "Es bueno poder demostrarlo".

En conjunto, los hallazgos también podrían ayudar a los médicos a asesorar mejor a las familias sobre las probables trayectorias de desarrollo de sus hijos, dice el investigador principal Santhosh Girirajan, profesor asociado de genómica en la Universidad Estatal de Pensilvania. Los niños con la deleción y con antecedentes familiares de trastornos psiquiátricos podrían tener más probabilidades de presentar rasgos más profundos.

"Podrían ocurrir muchas cosas, pero en general los antecedentes familiares desempeñan un papel importante", afirma Girirajan.

Expresión diferente

Girirajan y sus colegas secuenciaron los genomas completos de 32 personas de cinco familias. Cada familia incluye algunos miembros portadores de la deleción: 10 niños -8 de ellos autistas-, 6 padres no autistas y 3 abuelos no autistas. También recogieron células sanguíneas para establecer líneas celulares que midieran la expresión de los genes, además de información sobre la salud y los rasgos de desarrollo de los participantes.

El equipo descubrió que más de 1.500 genes se expresaban de forma diferente entre los portadores y los no portadores. Y muchos de los genes están fuertemente relacionados con el autismo, como FOXP1, ANK3 y EP300.

Sin embargo, los niños portadores compartían el mismo número de cambios de expresión con sus padres no portadores -que probablemente transmitieron los "éxitos" genéticos adicionales- y con sus padres portadores, un resultado que Girirajan califica de "interesante".

Los resultados se publicaron en octubre en Genome Medicine.

La secuenciación del ADN reveló 25 grupos de variantes raras adicionales en la cohorte, al menos una de las cuales se daba en cerca del 10 por ciento de los genes con cambios de expresión.

Muchas de las variantes afectan a genes pertenecientes a una red de interacción génica específica del cerebro, lo que sugiere que podrían influir en los niveles de expresión génica en los cerebros en desarrollo de los niños portadores, dicen los investigadores.

El equipo descubrió que, en varios casos, la combinación de las diferencias de expresión génica derivadas de la deleción en 16p12.1 y de una variante adicional era mayor que el efecto total de cualquiera de las dos mutaciones por separado, lo que sugiere una interacción entre ambas.

"El efecto sinérgico es que 1 más 2 son 5", afirma Girirajan.

Antecedentes genéticos

Es útil que el equipo haya intentado ir más allá de las asociaciones para identificar los mecanismos por los que actúan los éxitos genéticos adicionales, dice Arking. Futuros trabajos con más hermanos no portadores darían más solidez a los hallazgos, al igual que el análisis de la expresión génica en neuronas generadas a partir de células madre de los participantes, en lugar de las líneas de células sanguíneas utilizadas en este estudio.

Pero el trabajo ayuda a demostrar cómo la misma deleción puede conducir a resultados tan diferentes en las personas, dice Nicola Grissom, profesor asistente de psicología en la Universidad de Minnesota en Minneapolis, que no participó en el trabajo.

"Es realmente importante aceptar el hecho de que no es determinista, sino tratar de entender qué hace realmente esta variante genética y cómo podría hacerlo", dice.

Y muestra la importancia de comprender mejor los antecedentes genéticos, no sólo en las personas, sino también en los modelos de ratón de las mutaciones vinculadas al autismo, dice.

"Se trata de una cuestión realmente importante y fundamentalmente inexplorada", afirma Grissom.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/FWIZ2655

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