Los prometedores resultados preclínicos impulsan el ensayo de la terapia Angelman

El poder de las proteínas: Un nuevo tratamiento restablece la producción de la proteína UBE3A que falta en las neuronas del síndrome de Angelman.

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum | 25/08/2022

Fotografía: Autism Spectrum

Una nueva terapia génica para el síndrome de Angelman aumenta la expresión de su proteína diana en los cerebros de los monos de tipo salvaje

Una nueva terapia génica para el síndrome de Angelman aumenta la expresión de su proteína diana en los cerebros de los monos de tipo salvaje, un efecto que dura hasta tres meses y va acompañado de mínimos efectos secundarios, según un estudio inédito publicado en un servidor de preimpresión.

Basándose en el éxito de los experimentos, el equipo puso en marcha un ensayo clínico a finales de 2020 para ver si los niños con síndrome de Angelman pueden tolerar el tratamiento de forma segura, dice el investigador del estudio Thomas Kremer, científico principal de la empresa farmacéutica Roche, con sede en Suiza, que desarrolló el medicamento y patrocina el ensayo. La empresa informó en la conferencia de la Fundación del Síndrome de Angelman a principios de este mes de que había administrado inyecciones del tratamiento, llamado Rugonersen, a 50 personas con el síndrome.

El síndrome de Angelman suele surgir de deleciones o mutaciones que destruyen la copia del gen UBE3A que el niño hereda de su madre. Dado que la impronta silencia la copia paterna en todo el cerebro, los niños con una copia materna disfuncional no pueden producir la proteína UBE3A, lo que se cree que conduce a los rasgos característicos del síndrome: dificultad de comunicación y coordinación, discapacidad intelectual, convulsiones y autismo.

No hay terapias para el síndrome de Angelman, pero varias empresas farmacéuticas han diseñado tramos cortos de ARN denominados oligonucleótidos en antisentido (ASO) que pueden anular el silencio del gen UBE3A paterno e impulsar la producción de proteínas. Las empresas farmacéuticas Ultragenyx, de Novato (California), e Ionis, de Carlsbad (California), al igual que Roche, también cuentan con ASO en ensayos clínicos de fase 1/2.

Todos los ASO en desarrollo utilizan una secuencia diferente de código genético para anular el UBE3A paterno, y no está claro si esas diferencias pueden afectar a los resultados o cómo.

El enfoque de Roche restauró la proteína UBE3A en neuronas cultivadas derivadas de personas con síndrome de Angelman, según muestra el nuevo estudio. Además, casi duplicó la cantidad de proteína en los monos de tipo salvaje, lo que sugiere que "se ha conseguido una activación casi completa del alelo UBE3A paterno", afirma Ype Elgersma, profesor de neurociencia y director del centro de experiencia ENCORE de la Universidad Erasmus de Rotterdam (Países Bajos).

Elgersma no participó en el estudio de Roche, pero dice que él y sus colegas aprobaron que ENCORE dirigiera uno de los centros de ensayos clínicos de la empresa tras ver los datos preliminares. "Me parece increíblemente esperanzador", afirma.

Los investigadores diseñaron aproximadamente 2.500 secuencias de ASO con el potencial de silenciar el ARN "antisentido" que suele bloquear la producción de proteínas de la copia paterna de UBE3A. De ese conjunto, seleccionaron la que producía la mayor cantidad de proteína con el menor número de efectos fuera del objetivo cuando se aplicaba a neuronas cultivadas generadas a partir de células madre - de dos personas con síndrome de Angelman, dos personas neurotípicas y un mono cynomolgus de tipo salvaje.

"Es un enfoque realmente bueno, porque entonces se puede evaluar la seguridad y, hasta cierto punto, la eficacia", probando el ASO en monos, dice Mark Zylka, profesor de biología celular y fisiología de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, que no participa en los ensayos. "Creo que sirve de modelo real para el campo en cuanto a cómo proceder con cualquier terapia genética, ya sea para Angelman o para diferentes formas de autismo".

Dado que la secuencia antisentido de UBE3A no se conserva entre ratones y primates, el equipo también diseñó un ASO "herramienta" para probar el efecto del ASO en un organismo modelo antes de pasar a los monos. El ASO herramienta se dirige a un tramo similar a lo largo de la cadena antisentido, pero utiliza una secuencia que funciona para los roedores.

El equipo descubrió que la expresión de la proteína UBE3A aumentó en los ratones modelo del síndrome de Angelman que recibieron inyecciones de la herramienta ASO en su cerebro. La herramienta necesitaba bloquear aproximadamente el 90 por ciento del antisentido de UBE3A para generar un aumento del 50 por ciento en los niveles de la proteína.

Los monos de tipo salvaje a los que se les inyectó el ASO en la médula espinal sufrieron una disminución de hasta el 95 por ciento de la función del antisentido UBE3A, dependiendo de la región del cerebro, informaron también los investigadores. Dado que los animales ya tienen una copia funcional del gen, en algunas regiones se observó hasta el doble de expresión del ARNm de UBE3A -las instrucciones para fabricar la proteína UBE3A- y de la cantidad de proteína UBE3A.

"Fuimos capaces de lograr este [aumento] tanto para el ARN como para la proteína; por eso estábamos tan entusiasmados con estos datos", afirma Kremer.

Él y sus colegas publicaron los resultados en bioRxiv en junio.

La amplificación duró 85 días, la duración del experimento, lo que sugiere que una sola dosis del fármaco podría beneficiar a los receptores durante varios meses, afirma el equipo.

Y aunque todavía no está claro cómo el aumento de la proteína se traducirá en cambios en los rasgos de los animales, estudios anteriores con ratones pueden proporcionar una pista, dice Elgersma. "Nuestros estudios en un modelo de ratón con síndrome de Angelman indican que restaurar los niveles de UBE3A al 70 por ciento es suficiente para mejorar la mayoría de los fenotipos", afirma.

Aunque el fármaco no produjo efectos secundarios graves, los monos tratados mostraron cierta falta de coordinación durante dos a seis horas con la dosis más alta probada. El ASO no pareció ser tóxico para el hígado o los riñones de los animales.

El ensayo clínico de Ultragenyx se interrumpió temporalmente en 2020 cuando todos los participantes experimentaron debilidad en las piernas tras recibir la dosis más alta de su tratamiento, lo que sugiere que tales efectos podrían ser inherentes a las dosis altas de ASO en general, afirma Zylka. Estudios como el de Roche, en el que se utilizan primates no humanos, pueden ayudar a determinar el nivel de dosis adecuado, afirma.

"Es un trabajo importante", y es bueno ver publicados los resultados preclínicos, dice Elizabeth Berry-Kravis, profesora de pediatría y ciencias neurológicas del Centro Médico de la Universidad Rush de Chicago (Illinois). Ella realiza ensayos clínicos con los ASO de las tres empresas, pero no participó en el estudio de Roche con animales.

Sin embargo, dice, los estudios en animales sólo pueden llevarnos hasta cierto punto. "Necesitaremos estudios en humanos para saber cuál será la frecuencia de dosificación óptima".

Otra prueba real llegará una vez que los diversos ASO en desarrollo lleguen a los ensayos de fase 3, dice Stormy Chamberlain, científico principal de Roche. "Nadie ha hecho todavía un estudio controlado con placebo. Así que no sabemos realmente lo bien que funcionan", afirma. "Y no lo sabremos hasta que se hagan esos estudios".

Por muy alentadores que sean los resultados de los monos, "siempre hay que ser humilde, porque al final la biología es muy compleja", dice Kremer. "Un modelo es un modelo".

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/WBOF6528

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