Mutaciones en un gen polivalente afectan a las dendritas por partida doble

Las mutaciones en EEF1A2 relacionadas con el autismo reducen la síntesis proteica en neuronas de ratón.

POR HOLLY BARKER

Fuente: Spectrum | 04/10/2023

Fotografía: Spectrum

Un nuevo estudio sugiere que las mutaciones en un gen relacionado con el autismo impiden la extensión de las cadenas de aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas.

Estos hallazgos podrían explicar por qué las neuronas de las personas con estas mutaciones desarrollan menos dendritas y más cortas, las estructuras en forma de rama que reciben señales de otras células.

La producción de proteínas consta de tres etapas: iniciación, elongación y terminación. Varias formas de autismo implican problemas con la primera etapa, un fallo en el inicio de la síntesis de proteínas. También puede haber problemas en la elongación de las proteínas, según los datos que van apareciendo.

"Es probable que en las neuronas haya más regulación a nivel de la elongación de la que yo creía", afirma Eric Klann, investigador principal y director del Centro de Ciencias Neuronales de la Universidad de Nueva York.

Múltiples mutaciones en EEF1A2, un factor de elongación específico de las neuronas, están asociadas con el autismo, la epilepsia y el retraso del neurodesarrollo. La proteína suele tener dos funciones: transportar moléculas llamadas ARN de transferencia (ARNt) a los lugares de síntesis de proteínas y ensamblar filamentos de actina, una proteína clave del citoesqueleto, en haces más grandes.

A diferencia de la proteína típica, la EEF1A2 mutada se suelda a los ARNt, según el estudio. El resultado es una escasez de ARNt, lo que a su vez dificulta el crecimiento de las cadenas de aminoácidos. Como un edificio abandonado a mitad de su construcción, la creación de proteínas se detiene sin estas moléculas. Las mutaciones también reducen la capacidad de EEF1A2 para agrupar actina.

"Es un trabajo realmente bueno que arroja luz sobre los mecanismos de las mutaciones de EEF1A2", afirma Daniel Romaus-Sanjurjo, investigador postdoctoral del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (España), que no participó en la investigación. El gen, añade, se está convirtiendo en un "punto caliente de investigación", porque la síntesis de proteínas y la remodelación de la actina desempeñan un papel clave en el neurodesarrollo y el cáncer.

Klann y sus colegas crearon neuronas de ratón que expresaban dos copias de EEF1A2, una sola copia o ninguna copia. En cada línea celular, sobreexpresaron la EEF1A2 típica o una de las tres versiones mutadas de la proteína.

Las neuronas que albergaban la EEF1A2 mutada desarrollaron menos dendritas, más cortas y con menos ramificaciones que las células de control. En todas las líneas -incluidas las células con dos copias funcionales del gen- la sobreexpresión de las proteínas mutadas redujo la síntesis proteica. Este hallazgo sugiere que la disfunción neuronal está causada por los efectos tóxicos de la proteína mutada, más que por la falta de EEF1A2. Los resultados se publicaron el mes pasado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

Los investigadores descubrieron que la elongación de proteínas y la agrupación de actina -otro proceso clave en la formación de dendritas- estaban alteradas en las células renales que albergaban la proteína mutada. "Es una especie de doble acción", afirma Muhaned Mohamed, investigador del estudio y estudiante de posgrado en el laboratorio de Klann.

Cualquiera de estas alteraciones podría provocar una disfunción neuronal, añade Romaus-Sanjurjo. Pero no está claro si ambas influyen en la incidencia de dendritas más cortas y dispersas.

"Aún quedan muchas cosas por desentrañar", afirma Froylan Calderón de Anda, jefe del Grupo de Investigación del Desarrollo Neuronal del Centro Médico Universitario Hamburg-Eppendorf (Alemania), que no participó en el estudio. "Pero están añadiendo piezas al rompecabezas. Es un buen manuscrito".

Klann y Mohamed sugieren que el deterioro de la elongación puede dificultar especialmente la expresión de genes largos, que son más comunes en las neuronas que en otros tipos de células. Esto concuerda con un estudio que descubrió una traducción menos eficiente de variantes de proteínas de longitud completa de genes relacionados con el autismo.

Según los investigadores, un menor número de proteínas, combinado con alteraciones en el citoesqueleto celular, podría afectar a la capacidad de las sinapsis para cambiar con el tiempo. Al coordinar la síntesis de proteínas y la remodelación de la actina en las dendritas, EEF1A2 fomenta la plasticidad sináptica, como han descubierto investigaciones anteriores. Las variantes pueden interferir en ese proceso, que suele estar disminuido en el autismo.

Según Calderón de Anda, los nuevos hallazgos apuntan a que las alteraciones en la síntesis de proteínas son un "factor importante en los trastornos del neurodesarrollo". Se necesita más investigación para "concretar estas hipótesis, pero es un buen punto de partida, que allana el camino para más experimentos", añade.

Los investigadores están utilizando CRISPR para diseñar las mutaciones en neuronas derivadas de células madre. Mediante el análisis de los ribosomas activos, las estructuras en las que se produce la síntesis de proteínas, esperan identificar las proteínas específicas afectadas por las mutaciones. "En nuestro próximo artículo tendremos muchas más respuestas", afirma Klann.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/YCKM1629