Un agonista del GABA rescata la hipersensibilidad auditiva en ratas sin un gen vinculado al autismo

Desequilibrio en la señalización: Los troncos cerebrales de las ratas a las que les faltan las dos copias del gen CNTNAP2 (abajo) tienen niveles elevados de GABA (izquierda), glutamato (centro) y glutamina (derecha), que ayudan a mantener el equilibrio entre la excitación y la inhibición.

POR PETER HESS

Fuente: Spectrum | 03/05/2021

Fotografía: Spectrum

El fármaco en investigación arbaclofeno mejora la hipersensibilidad auditiva en ratas que carecen del gen CNTNAP2, vinculado al autismo, según un nuevo estudio.

El compuesto parece corregir un desequilibrio entre la señalización inhibitoria y excitatoria en el cerebro de las ratas, que se cree que desempeña un papel en muchas formas de autismo.

Las respuestas acústicas de sobresalto son relativamente fáciles de medir en las personas y podrían utilizarse en los ensayos clínicos del arbaclofeno, afirma la investigadora principal, Susanne Schmid, profesora de anatomía y biología celular de la Universidad de Western en Londres (Ontario).

El equipo de Schmid ha presentado hoy los resultados de forma virtual en la reunión anual de la 2021 International Society for Autism Research. (Los enlaces a los resúmenes pueden funcionar sólo para los asistentes a la conferencia registrados).

Los investigadores expusieron a ratas que carecían de las dos copias de CNTNAP2 a un tono repentino y fuerte, y siguieron su respuesta de sobresalto y su tasa de habituación al estímulo, es decir, su capacidad para acostumbrarse a él y reaccionar con menos intensidad a lo largo del tiempo.

En comparación con los controles, las ratas CNTNAP2 se sobresaltaban más con el sonido y se habituaban menos a él con el tiempo. Sin embargo, el tratamiento de las ratas con arbaclofeno acercó ambas medidas a las de los controles de forma dependiente de la dosis.

En un ensayo clínico anterior sobre el arbaclofeno no se observaron mejoras significativas con respecto al placebo en personas con autismo, aunque algunos participantes mejoraron algunas habilidades sociales. El arbaclofeno mejoró el funcionamiento cognitivo y social en otro modelo animal de autismo, concretamente en ratones a los que les falta la región cromosómica 16p11.2, según demostró un estudio posterior.

El arbaclofeno se une a un tipo de receptor de ácido gamma aminobutírico (GABA) y lo estimula, amortiguando la acción de la molécula de señalización excitatoria glutamato. La espectrometría de masas reveló que las ratas CNTNAP2 tenían mayores concentraciones de GABA, glutamato y su precursor, la glutamina, en el tronco del encéfalo, la zona implicada en las respuestas de sobresalto.

"En general, me sorprendió lo bien que se invirtió el fenotipo, dado que el GABA no es el principal transmisor inhibidor en el tronco cerebral", afirma Schmid. Los cambios observados en el tronco encefálico de las ratas también pueden producirse en otras partes del cerebro, y en zonas más moduladas por el GABA, dice, lo que podría ser el lugar donde se produce el efecto terapéutico.

Lea más informes de la reunión anual de 2021 de la Sociedad Internacional para la Investigación del Autismo.