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Descarriados: Las neuronas que carecen de TAOK2 están mal situadas en el córtex del ratón.
POR HOLLY BARKER
Fuente: Spectrum | 10/10/2022
Fotografía: Autism Spectrum
Los ratones a los que les falta un fragmento del cromosoma 16 presentan alteraciones del movimiento neuronal durante el desarrollo embrionario y un volumen cortical reducido
Según un nuevo estudio, los ratones a los que les falta un fragmento del cromosoma 16 relacionado con el autismo presentan alteraciones del movimiento neuronal durante el desarrollo embrionario y un volumen cortical reducido. Pero el aumento de la expresión de uno solo de los genes ausentes, el TAOK2, puede restaurar la migración típica de las células cerebrales en los animales.
El TAOK2 es uno de los 29 genes de un segmento del cromosoma 16 denominado 16p11.2. Las personas que carecen de esta región suelen sufrir un agrandamiento de la médula espinal. Las personas que carecen de esta región suelen tener la cabeza agrandada y retraso en el desarrollo, y alrededor del 30 por ciento también padecen autismo. Las personas con mutaciones en una copia de TAOK2 también pueden tener rasgos autistas.
"En este campo, una gran pregunta ha sido si podemos reducir todos estos genes [en 16p11.2] a unos pocos que podrían estar contribuyendo al [autismo]", dice Smita Yadav, profesora adjunta de farmacología en la Universidad de Washington en Seattle, que no participó en el trabajo. Es emocionante relacionar TAOK2 con un fenotipo concreto, añade.
TAOK2 codifica dos variantes de la proteína, o isoformas: alfa y beta. La beta contribuye a la formación de las espinas dendríticas de las neuronas, según un estudio anterior del mismo grupo.
La versión alfa de TAOK2 controla la migración neuronal, según el nuevo trabajo. Los investigadores introdujeron mutaciones relacionadas con el autismo para alterar la isoforma alfa o beta en ratones prenatales. Cuatro días después, un análisis de muestras de tejido cerebral reveló un posicionamiento celular alterado sólo en las cortezas de los animales con mutaciones alfa.
Espacio cefálico: Los ratones que carecen de toda la región 16p11.2 muestran una anatomía cerebral similar a la de los ratones que carecen sólo de TAOK2. Comparten menos similitudes con sus compañeros de camada deficientes en KCTD13.
"TAOK2 está implicada en distintos aspectos del desarrollo neuronal", afirma el investigador principal Froylan Calderón de Anda, jefe del grupo de investigación sobre desarrollo neuronal del Centro Médico Universitario Hamburg-Eppendorf (Alemania). "Dependiendo de la isoforma, se obtienen efectos distintos".
Las dos isoformas añaden un giro argumental a la historia, dice Santhosh Girirajan, profesor adjunto de bioquímica y biología molecular en la Universidad Estatal de Pensilvania en University Park, Pensilvania, que no participó en el estudio. "Es como ver una película en la que crees que hay una persona, pero en realidad son gemelos".
El aumento de la expresión de ambas isoformas reveló que sólo la alfa se une a los microtúbulos, componentes del andamiaje interno de una célula que son esenciales para su movimiento. JNK1, una enzima que estabiliza los microtúbulos, era menos activa en los ratones deficientes en TAOK2, mientras que la migración neuronal se reanudaba tras la introducción de una versión activada de JNK1.
La migración neuronal defectuosa puede ser una de las razones por las que las personas con síndrome de deleción 16p11.2 tienen una corteza cerebral más delgada, dice la investigadora del estudio Melanie Richter, investigadora postdoctoral en el laboratorio de de Anda. "Las células acaban en la capa equivocada y no conectan con los objetivos correctos". Esas células no son lo bastante activas, dice Richter, y acaban muriendo como consecuencia.
El equipo comparó los ratones deficientes en TAOK2 con animales a los que les faltaba una copia de 16p11.2 y halló defectos de migración similares, que se normalizaron aumentando la expresión de TAOK2 alfa.
La resonancia magnética también reveló similitudes en la anatomía cerebral, incluido el volumen del córtex, entre los dos modelos. Los ratones con deleción de 16p11.2 se parecían menos a los que carecían de KCTD13, otro gen relacionado con el autismo que se encuentra en la misma región cromosómica 16p.
Los resultados se publicaron el 19 de septiembre en Molecular Psychiatry.
Vía rápida: Una proteína fluorescente revela la alteración de la dinámica de los microtúbulos en ratones que carecen de TAOK2 alfa.
Los resultados apuntan a que TAOK2 es un actor principal en el autismo ligado a 16p11.2 y una importante diana terapéutica, afirma Richter. "Es realmente el único factor conocido que contribuye al fenotipo asociado a 16p", añade.
Sin embargo, la migración neuronal y el tamaño del córtex son sólo dos aspectos del fenotipo 16p, afirma Girirajan, señalando que es probable que otros genes de la región 16p contribuyan a otros aspectos del fenotipo.
El equipo sigue estudiando las funciones de las isoformas TAOK2. Datos inéditos del grupo sugieren que TAOK2 beta regula la producción de proteínas en las neuronas.
"Ahora estamos intentando hacer una aproximación más general utilizando un inhibidor de la síntesis proteica en animales prenatales para ver si podemos cambiar sus problemas de comportamiento", dice de Anda.
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/KFLJ4555
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