Un método podría mejorar la seguridad de las terapias génicas dirigidas al cerebro

Silenciador de genes: los monos inyectados con un virus modificado que incluye la secuencia de unión del miARN183 (abajo) expresan niveles significativamente menores de un gen suministrado para terapia génica que los inyectados con un virus no modificado, con o sin tratamiento con esteroides (arriba)

POR CHLOE WILLIAMS

Fuente: Spectrum / 28/01/2021

Fotografía: Spectrum

Un nuevo método de administración de terapias génicas en el cerebro y la médula espinal reduce el daño nervioso en los primates, según un nuevo estudio. Este método podría mejorar la seguridad de las terapias génicas que se están desarrollando para tratar enfermedades relacionadas con el autismo, como el síndrome de Angelman, el síndrome de Rett y el síndrome X frágil.

La terapia génica suele consistir en sustituir o reparar un gen defectuoso por una versión funcional, utilizando un virus adenoasociado (AAV) inofensivo. En los primates, sin embargo, las terapias génicas basadas en AAV pueden dañar los axones -proyecciones neuronales que transmiten señales a otras células- de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal, un haz de nervios cercano a la médula espinal que transmite información al cerebro. En casos graves, la degeneración de estas células provoca una mala coordinación motora.

La muerte celular en el ganglio de la raíz dorsal está asociada a niveles elevados de expresión del gen introducido artificialmente, según el nuevo trabajo. Para evitarla, los investigadores idearon una forma de limitar la expresión de este gen sólo en los nervios del ganglio de la raíz dorsal y no donde se necesita.

El método aprovecha los ARN reguladores cortos, conocidos como microARN, que amortiguan la expresión de los genes al unirse al ARN mensajero, el intermediario entre los genes y las proteínas. El equipo identificó cuatro microARN -miARN96, miARN145, miARN182 y miARN183- que se expresan principalmente en el ganglio de la raíz dorsal. Para cada microARN, añadieron su secuencia de unión a un AAV portador del gen de una proteína verde fluorescente y lo inyectaron en ratones. Al cabo de 21 días, tomaron imágenes de cortes de tejido de la médula espinal y de varios órganos, incluido el cerebro, para medir los niveles de la proteína.

Los virus portadores de la secuencia de unión del miARN183 impidieron con mayor eficacia la expresión de la proteína verde en el ganglio de la raíz dorsal, según revelaron las imágenes de los tejidos. Los resultados se publicaron en noviembre en Science Translational Medicine.

Un asunto de monos

A continuación, el equipo probó los virus en macacos. En un experimento, inyectaron a dos animales con un virus que sólo portaba el gen de la proteína fluorescente, y a otros cuatro con una versión que llevaba la secuencia de unión del miARN183.

Los investigadores también crearon un virus portador de hIDUA, un gen que codifica una enzima de la que carecen las personas con mucopolisacaridosis. Inyectaron este virus en seis macacos, la mitad de los cuales también recibieron esteroides para reducir la respuesta inmunitaria, una práctica habitual en los ensayos de terapia génica. Otros tres macacos recibieron una versión modificada del virus hIDUA que incluía la secuencia de unión al miARN183.

Tras 14, 60 ó 90 días, el equipo examinó cortes de tejido de la médula espinal, el cerebro y otros órganos de los animales. Los investigadores informan de que la adición de la secuencia de unión del miARN183 al virus impidió de forma significativa la expresión de la proteína fluorescente o del hIDUA en el ganglio de la raíz dorsal. Sin embargo, en otras partes del cuerpo, los niveles de expresión de los genes no se alteraron, o incluso aumentaron.

Los virus modificados que incluían la secuencia de unión del miARN183 también causaron menos toxicidad: Los macacos inyectados con estas versiones presentaron pocas lesiones, si es que las hubo, en el ganglio de la raíz dorsal. En cambio, el tratamiento con esteroides no redujo la toxicidad, lo que sugiere que la respuesta inmunitaria no explica el daño.

Según los investigadores, la técnica de los microARN podría utilizarse para mitigar la toxicidad de diversas terapias génicas dirigidas al sistema nervioso central. También podría permitir a los científicos seguir investigando las terapias génicas para el autismo.

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https://www.spectrumnews.org/news/toolbox/method-may-improve-safety-of-gene-therapies-targeting-the-brain/