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Una mutación relacionada con el autismo altera la actividad de la red neuronal


Todas juntas: Las neuronas cultivadas muestran ráfagas de actividad de las células que se disparan al mismo tiempo, una señal de que las neuronas están conectadas.



POR GIORGIA GUGLIELMI

Fuente: Spectrum | 07/06/2022

Fotografía: Autism Spectrum



Las neuronas portadoras de una mutación disruptiva en SETD1A, un gen relacionado con el autismo y la esquizofrenia, muestran patrones atípicos de actividad


Las neuronas portadoras de una mutación disruptiva en SETD1A, un gen relacionado con el autismo y la esquizofrenia, muestran patrones atípicos de actividad, además de hiperactividad en una vía de señalización implicada en el aprendizaje y la memoria, según un nuevo estudio.


Al amortiguar la vía de señalización mediante fármacos experimentales se restauraron los patrones normales de actividad neuronal, lo que ofrece pistas para posibles estrategias de tratamiento.


Las mutaciones raras en SETD1A aumentan drásticamente el riesgo de desarrollar esquizofrenia. También se han encontrado mutaciones en SETD1A en personas con trastornos del desarrollo del habla y epilepsia de inicio temprano, así como en niños con un síndrome poco común caracterizado por retraso del desarrollo, discapacidad intelectual y, en algunos casos, autismo.


SETD1A participa en la remodelación de la cromatina, el complejo de ADN y proteínas que forma los cromosomas. Muchos genes relacionados con el autismo codifican "remodeladores de la cromatina", que regulan la expresión de otros genes a través de mecanismos epigenéticos, como la adición o eliminación de etiquetas de metilo a las proteínas histónicas alrededor de las cuales se envuelve el ADN.


"Este estudio traduce el área que llamamos vagamente epigenética en algo que tiene sentido en el contexto de la función neuronal; eso es lo que me gusta", dice Adrian Harwood, codirector del Instituto de Investigación en Neurociencia y Salud Mental de la Universidad de Cardiff (Gales), que no participó en la investigación.


En estudios anteriores se utilizaron modelos de ratón para investigar las consecuencias de las mutaciones de pérdida de función -que destruyen una proteína o interrumpen su actividad- en SETD1A, pero esos resultados no se trasladan necesariamente a las personas, dice Dirk Schubert, profesor adjunto de neurofisiología celular en la Universidad Radboud de Nimega (Países Bajos), que codirigió el nuevo trabajo.


"Como modificador de la cromatina, SETD1A regula la expresión de muchos genes", dice Schubert. "Las consecuencias de la regulación distorsionada de estas expresiones génicas en el desarrollo del cerebro y la función de la red neuronal pueden ser específicas del ser humano".


Así que él y su equipo utilizaron CRISPR para editar células de la piel de personas neurotípicas para que llevaran una mutación de pérdida de función en una copia de SETD1A. Luego reprogramaron las células para que se convirtieran en neuronas excitadoras e inhibidoras y las cultivaron en placas de laboratorio especiales equipadas con electrodos para registrar las señales eléctricas de las células.


Al cabo de tres semanas, tanto los cultivos de control como los que tenían copias mutadas de SETD1A mostraban ráfagas de actividad de las células que se disparaban al mismo tiempo, una señal de que las neuronas estaban conectadas entre sí.


En comparación con los controles, las redes neuronales de los cultivos de SETD1A eran hiperactivas, según los investigadores. Sin embargo, en estas líneas celulares SETD1A, los estallidos de la red -y los intervalos entre los estallidos- eran más cortos.


"La actividad general es similar a la de los controles, pero la red está organizada de forma diferente", dice el investigador del estudio Shan Wang, estudiante de posgrado en el laboratorio de Schubert y en el laboratorio del co-investigador Nael Nadif Kasri en la Universidad de Radboud.


Los cultivos que contenían sólo neuronas excitadoras con una copia mutada de SETD1A mostraron las mismas anomalías en la red que las observadas en los cultivos mixtos de neuronas excitadoras e inhibidoras. Y en comparación con los controles, las neuronas maduras de SETD1A tenían cuerpos celulares más grandes, así como ramas dendríticas más largas y numerosas, que reciben señales de otras células cerebrales.


Estas neuronas también mostraban patrones de expresión alterados de cientos de genes, incluidos muchos implicados en la función sináptica. Los investigadores descubrieron que casi 80 genes incluidos en SFARI Gene, una lista exhaustiva de genes relacionados con el autismo, coincidían con los genes expresados de forma diferencial en las neuronas SETD1A. (SFARI Gene está financiado por la Fundación Simons, la organización matriz de Spectrum).


Otros análisis revelaron que las neuronas SETD1A presentaban mayores niveles de AMP cíclico y de una enzima llamada proteína quinasa A (PKA), dos componentes de una red de señalización implicada en la memoria y el aprendizaje que parecen estar desregulados en el síndrome X frágil y en otros trastornos del neurodesarrollo. El equipo descubrió que la inhibición química de la PKA en los cultivos de SETD1A restablecía los patrones típicos de actividad neuronal, incluida la tasa de estallido de la red. Los resultados se publicaron el 3 de mayo en Cell Reports.


"Se trata de un estudio muy novedoso que utiliza muchas tecnologías de primera línea", afirma S. Hossein Fatemi, profesor de psiquiatría y neurociencia de la Universidad de Minnesota en Minneapolis, que no participó en la investigación.


Un próximo paso importante sería ver si los resultados se generalizan a las células derivadas de personas con enfermedades relacionadas con la SETD1A, afirma Fatemi.


Harwood señala que para inducir a las células de la piel a convertirse en neuronas, los investigadores utilizaron un enfoque de diferenciación acelerada que se salta ciertas etapas tempranas del programa de desarrollo de una neurona. "Si te saltas gran parte de él, no sabes exactamente lo que ocurre en la condición más natural".


A pesar de este desarrollo acelerado, los resultados están en línea con los hallazgos anteriores en ratones con una copia mutada de SETD1A, dice Steven Kushner, profesor de psiquiatría neurobiológica de la Universidad de Columbia, que no participó en el estudio. "Es tranquilizador que a través de múltiples sistemas modelo diferentes estemos viendo algunos de los mismos fenotipos celulares importantes". Los resultados, añade, también sugieren una posible vía terapéutica.


La vía de señalización del AMP cíclico podría explicar algunos aspectos de las afecciones relacionadas con la SETD1A, pero es probable que no sea la única vía molecular afectada en las personas con mutaciones en la SETD1A, dice Kasri, y añade que también podría ser necesario o beneficioso revertir los cambios epigenéticos causados por la deficiencia de la SETD1A.


En el futuro, Kasri, Schubert y sus colegas planean explorar si la plasticidad sináptica se ve afectada en las neuronas con una copia mutada de SETD1A. El equipo también pretende comprender mejor cómo los fármacos dirigidos a la vía de señalización del AMP cíclico pueden ayudar a restaurar el comportamiento típico de la red en las neuronas SETD1A.


Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/GWBL3471


https://www.spectrumnews.org/news/autism-linked-mutation-alters-neuronal-network-activity/?utm_source=Spectrum+Newsletters&utm_campaign=7d5e02ed25-EMAIL_CAMPAIGN_2022_03_18_06_11_COPY_01&utm_medium=email&utm_term=0_529db1161f-7d5e02ed25-169086874



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