Una mutación relacionada con el autismo podría alterar la migración de las células cerebrales

Andamios desordenados: Las células cerebrales inmaduras de los ratones mutantes CUL3 tienen citoesqueletos desordenados (derecha) en comparación con los controles (izquierda).

POR CHARLES Q. CHOI

Fuente: Spectrum | 23/06/2021

Fotografía: Autism Spectrum

Las mutaciones en CUL3, uno de los principales genes del autismo, pueden alterar los movimientos de las neuronas durante el desarrollo e interrumpir el ensamblaje preciso del cerebro, sugiere un nuevo estudio.

Según los investigadores, corregir este desvío podría conducir a una terapia para el autismo en personas con mutaciones en CUL3.

Las mutaciones que dejan fuera de juego a CUL3 están relacionadas no sólo con el autismo, sino también con diversos niveles de discapacidad intelectual, problemas de movimiento, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, epilepsia y trastornos del sueño. Los científicos han estudiado a fondo cómo la proteína que codifica CUL3 ayuda a marcar y descomponer otras proteínas prescindibles en las células, pero aún se desconoce mucho sobre su función en el cerebro en desarrollo.

Para el nuevo trabajo, los investigadores crearon ratones que sólo tienen un gen CUL3 en funcionamiento, en lugar de los dos habituales. Estos ratones tienen problemas de movimiento, menor sociabilidad y mala memoria, rasgos que recuerdan a los de las personas con mutaciones en CUL3.

El equipo también diseñó ratones en los que se podía anular una copia de CUL3 administrando a los roedores el fármaco oncológico tamoxifeno. La desactivación de CUL3 en ratones juveniles de 30 días tuvo poco efecto, lo que sugiere que las mutaciones de CUL3 contribuyen a comportamientos similares al autismo durante el desarrollo del cerebro, dicen los investigadores.

Identificar esta ventana "es fundamental para tener en cuenta en futuros ensayos críticos", afirma la investigadora principal, Gaia Novarino, profesora de neurociencia en el Instituto de Ciencia y Tecnología de Klosterneuburg (Austria).

Equipo del esqueleto:

El equipo de Novarino descubrió que la actividad de CUL3 en el cerebro embrionario de los ratones alcanza su punto máximo entre los 14,5 y 16,5 días de gestación. El patrón de actividad coincidía con el del desarrollo del cerebro humano: Era mayor en el córtex, sede de las funciones mentales superiores, y en el hipocampo, una zona del cerebro relacionada con la memoria, así como en ciertas neuronas que pueden excitar o amortiguar la actividad cerebral.

Los investigadores descubrieron que, durante este periodo de máxima actividad, las neuronas que migran en los ratones mutantes CUL3 se desplazan más lentamente y recorren distancias más cortas de lo normal. Además, las células del córtex presentan una estratificación anormal; por ejemplo, las capas superior e inferior de las células son inusualmente finas. Los resultados se publicaron en mayo en Nature Communications.

Los cerebros de los animales presentan niveles anormales de proteínas relacionadas no sólo con el desarrollo del sistema nervioso y la migración celular, sino también con la ayuda a las células para mantener su forma. Investigaciones anteriores sugirieron que las mutaciones en CUL3 relacionadas con el autismo podrían alterar la estructura del cerebro al perturbar estas proteínas del "citoesqueleto".

Los científicos descubrieron que una de estas proteínas, la PLS3, está constantemente elevada en los ratones mutantes de la CUL3. Los experimentos con células cerebrales inmaduras cultivadas en laboratorio revelaron que esta proteína desempeña un papel importante y no reconocido hasta ahora en la migración de las neuronas: cuanto más altos son sus niveles, más lento se mueven estas células. Las células también tienen citoesqueletos desordenados, lo que probablemente explica sus problemas de migración.

"Los trastornos que tienen manifestaciones tan diversas como el autismo son especialmente difíciles de explicar con un solo gen", dice Asya Rolls, profesora asociada de neurociencia e inmunología en el Instituto Tecnológico Technion-Israel de Haifa, que no participó en el trabajo. "Este estudio da sentido a muchas características de este trastorno al identificar un nuevo actor en la migración neuronal".

Los investigadores descubrieron que el uso de la técnica de edición de genes CRISPR para potenciar la actividad del gen CUL3 en ratones mutantes CUL3 restauró los niveles típicos de PLS3 y los patrones de migración neuronal. Sin embargo, dirigirse a CUL3 y PLS3 podría resultar difícil en las personas, ya que cualquier terapia potencial basada en esta estrategia tendría que funcionar en una fase temprana del desarrollo humano, afirma Novarino.

Las posibles terapias que buscan reactivar los genes necesitan un mayor desarrollo antes de que puedan considerarse viables. Aun así, "el campo de las terapias genéticas está evolucionando a gran velocidad, por lo que el futuro podría ser prometedor", afirma Karun Singh, profesor asociado de medicina en la Universidad de Toronto (Canadá), que no participó en la investigación.

https://www.spectrumnews.org/news/autism-linked-mutation-may-disrupt-brain-cell-migration/