Virus específico para neuronas supera las barreras de la terapia génica relacionada con el cerebro

Un nuevo virus inofensivo puede infectar varias regiones del cerebro del tití

POR HOLLY BARKER

Fuente: Spectrum | 14/01/2021

Fotografía: Autism Spectrum

Un nuevo virus inofensivo puede llevar genes a las células cerebrales sin infectar otros tejidos, según las primeras pruebas realizadas en ratones y monos.

Un nuevo virus inofensivo puede llevar genes a las células cerebrales sin infectar otros tejidos, según las primeras pruebas realizadas en ratones y monos. El virus podría minimizar el riesgo de efectos secundarios de las terapias génicas que se están desarrollando para las enfermedades relacionadas con el autismo, como el síndrome de Angelman, el síndrome de Rett y el síndrome X frágil.

La terapia génica suele consistir en la sustitución de un gen defectuoso por una copia funcional, introducida en las células a través de un virus adeno-asociado (AAV) inofensivo. Algunos AAV inyectados en la sangre pueden atravesar la barrera hematoencefálica para reponer los genes defectuosos en las células del cerebro. Sin embargo, como estas terapias requieren dosis elevadas, corren el riesgo de provocar altos niveles de expresión génica en tejidos no deseados, como el hígado, lo que puede provocar reacciones inmunitarias perjudiciales.

El virus llega efectivamente a la corteza, subcorteza, hipocampo y tálamo del cerebro del tití, entre otras regiones

Para evitar la expresión generalizada, los investigadores pueden utilizar otros AAV que incluyan elementos reguladores específicos de las neuronas, que actúan como interruptores genéticos y activan el gen terapéutico sólo dentro de las neuronas. Pero estos añadidos ocupan un espacio crucial dentro de las diminutas partículas de AAV, donde cada nanómetro es importante.

Para superar estos obstáculos, Viviana Gradinaru, profesora de neurociencia e ingeniería biológica del Instituto Tecnológico de California en Pasadena, y sus colegas utilizaron la evolución dirigida para diseñar virus que se dirigieran al cerebro y se mantuvieran alejados de otros órganos. El método sigue los mismos principios que los criadores utilizan para seleccionar rasgos útiles en el ganado.

La nueva variante viral se dirige más eficazmente al cerebro (abajo a la izquierda) y evita el hígado (abajo a la derecha) en ratones que otras variantes (dos filas superiores)

El equipo comenzó con una biblioteca de virus AAV que portaban una versión diferente de la proteína responsable de adherirse a las células huésped. Inyectaron los virus mutados en el torrente sanguíneo de ratones y comprobaron la capacidad de los virus para infectar el cerebro y otros tejidos. Crearon una nueva biblioteca con las variantes más específicas para el cerebro y repitieron las pruebas en ratones.

Tras dos rondas de selección, generaron una variante con alta especificidad para las neuronas y baja captación en el hígado de los ratones, y se comportó de forma similar en los titíes, según el equipo. Los resultados se publicaron en Nature Neuroscience en diciembre.

En términos evolutivos, dos "generaciones" es una cantidad de tiempo increíblemente pequeña, afirma Gradinaru. Ella y sus colegas lograron sus resultados tan rápidamente seleccionando los virus que incorporaban su material genético al genoma.

La nueva variante viral infecta raramente el hígado (arriba a la derecha, en verde) e infecta más fuertemente el cerebro (abajo a la derecha, en verde) de los titíes en comparación con los virus anteriores (dos columnas de la izquierda)

Los investigadores afirman que este método podría utilizarse para diseñar variantes con rasgos adicionales o especificidad para otros tejidos. El laboratorio de Gradinaru y otros están trabajando en la creación de variantes específicas para el cerebro que puedan evitar los anticuerpos neutralizantes, que se acumulan a lo largo de la vida de una persona y pueden reducir la eficacia de las terapias génicas. Gradinaru ha fundado Capsida Biotherapeutics, una empresa de biotecnología en Thousand Oaks (California), para desarrollar terapias basadas en AAV.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/KPAM3598

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