Cómo las puntuaciones poligénicas pueden mejorar las predicciones sobre autismo y esquizofrenia

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum / 19/01/2021

Ilustración: John Hersey

Los avances en la investigación genética han revelado que algunas mutaciones pueden dar lugar a una amplia gama de resultados. Por ejemplo, alrededor del 21% de las personas con deleciones en la región cromosómica 22q11.2 tienen autismo, mientras que alrededor del 41% tienen discapacidad intelectual y el 23% tienen esquizofrenia.

Estos porcentajes reflejan cómo actúa esta variante genética en una población amplia, pero dicen poco sobre cómo puede afectar a un individuo. Esta falta de conocimiento plantea muchas cuestiones importantes: Por ejemplo, ¿debería un niño con una deleción del 22q11.2 comenzar una intervención temprana para el autismo antes de que se pueda hacer un diagnóstico? ¿Qué más puede deparar el futuro de este niño?

Estas preguntas frustran a Jacob Vorstman, profesor asociado de psiquiatría de la Universidad de Toronto (Canadá), que suele atender a personas con deleciones del 22q11.2. Quiere poder ofrecerles predicciones más precisas sobre su desarrollo y calidad de vida.

Vorstman y sus colegas han desarrollado un método para predecir la probabilidad de discapacidad intelectual o esquizofrenia en individuos portadores de una deleción del 22q11.2, que describen en un artículo publicado en noviembre en Nature Medicine. El método calcula una "puntuación poligénica" que suma el número de variantes genéticas comunes asociadas a la discapacidad intelectual o la esquizofrenia en el ADN de una persona.

El método se basa en la idea de que las probabilidades de que una persona sufra discapacidad intelectual o esquizofrenia debido a una deleción del 22q pueden ser mayores o menores en función del número de variantes comunes que la persona tenga vinculadas a cualquiera de las dos enfermedades. Las personas con las puntuaciones poligénicas más altas deberían tener más probabilidades de sufrir uno de los diagnósticos, mientras que las personas con las puntuaciones más bajas deberían tener menos probabilidades. Y eso es precisamente lo que encontraron Vorstman y sus colegas

Vorstman habló con Spectrum sobre cómo este método puede ofrecer a las personas una mejor información sobre sus riesgos genéticos, y cómo las puntuaciones poligénicas podrían aplicarse también al autismo.

Spectrum: ¿Qué se puede aprender al evaluar las puntuaciones poligénicas para la esquizofrenia y la discapacidad intelectual de las personas con el síndrome de deleción 22q11.2?

Jacob Vorstman: Ya sabíamos que, como grupo, las personas con deleción 22q11.2 tienen una mayor probabilidad de padecer esquizofrenia y discapacidad intelectual. Lo que descubrimos es que la probabilidad depende en parte del resto del genoma

Por ejemplo, los individuos con una deleción 22q y una alta puntuación de riesgo poligénico de esquizofrenia tenían más probabilidades de padecerla. En lugar de una probabilidad del 25 por ciento, era del 33 por ciento.

Y luego están los individuos que tenían la deleción, pero tenían la puntuación poligénica más baja. Y eso realmente redujo su probabilidad de tener esquizofrenia del 25 al 9 por ciento.

Lo mismo ocurrió con la discapacidad intelectual. La probabilidad inicial era del 42 por ciento en nuestra muestra. Y cuando tuvimos en cuenta la puntuación poligénica del cociente intelectual (CI), pudimos distinguir un subgrupo de personas cuya probabilidad de discapacidad intelectual era del 63 por ciento, que es mucho más alta, y otro grupo cuya probabilidad era menor, del 24 por ciento.

Estas cifras todavía no son lo suficientemente buenas como para ser aplicables en la clínica. Pero muestran el potencial.

S: ¿Cómo podría ser útil este enfoque para las personas que tienen una mayor probabilidad de ser diagnosticadas de autismo?

JV: Digamos que un niño nace con la deleción 22q, y somos capaces de distinguir, basándonos en el resto del genoma, que este niño en concreto tiene una probabilidad enormemente mayor de padecer autismo, digamos que superior al 80%. Si tenemos la suficiente certeza de que este será el resultado, entonces también tenemos suficientes argumentos para justificar la intervención temprana.

Sin esa información, todo lo que se sabría es que la probabilidad media de autismo para las personas con la deleción es de alrededor del 30 por ciento, por lo que si se debe o no intervenir será objeto de debate. Eso significa que, si se da una intervención temprana a 10 niños con la deleción, 7 recibirán el tratamiento, aunque no vayan a ser diagnosticados de autismo de todos modos. Dada la alta intensidad de las intervenciones tempranas y los costes asociados, esta es una cuestión importante.

S: ¿Se puede aplicar este método a personas con otras variantes genéticas relacionadas con el autismo? ¿Y se podría obtener una puntuación poligénica para alguien con autismo de origen genético desconocido?

JV: La razón por la que ha funcionado el uso de puntuaciones poligénicas para predecir la probabilidad en este grupo concreto de individuos es que ya tienen una probabilidad de base sustancial para cualquiera de las dos condiciones; cualquier persona con una deleción 22q tiene un 25 por ciento de probabilidad de esquizofrenia. Si tenemos en cuenta su puntuación poligénica, ésta se aplica a esa probabilidad de base ya aumentada. Esta combinación de alto riesgo basal y riesgo poligénico adicional es la razón por la que obtenemos métricas de predicción que son significativas.

Ahora bien, si se hace esto en la población general -y digamos que en la población general, la probabilidad de base para la esquizofrenia es del 1 por ciento-, entonces la puntuación poligénica actuará sobre una línea de base muy baja. Y por lo tanto, no conducirá a resultados clínicamente significativos.

Otra forma de explicar esto es decir que vivir en una ciudad determinada, por la razón que sea, duplica la probabilidad de padecer cáncer de pulmón. Si no fuma, digamos que su riesgo de cáncer de pulmón es del 0,1%. Entonces, duplicarlo aumenta del 0,1 por ciento al 0,2 por ciento, lo que no es muy relevante desde una perspectiva clínica.

Pero qué pasa si usted es un fumador empedernido de toda la vida, y su probabilidad de padecer cáncer de pulmón es más bien del 15%, hipotéticamente. Ahora aplicamos la misma métrica, porque vives en esa misma ciudad, y tus posibilidades de cáncer se duplican del 15 por ciento al 30 por ciento. Esto se convierte en algo clínicamente relevante.

Entonces, ¿podemos aplicar las puntuaciones poligénicas para el autismo a la población general? Sí, podemos. Pero no conducirá a nada clínicamente significativo a menos que seamos capaces de separar un subconjunto de individuos que sabemos que, por la razón que sea, ya tienen una mayor probabilidad de tener autismo.

En grupos de personas con una variante genética que eleva sustancialmente la probabilidad de autismo -y cada vez se identifican más variantes de este tipo- es totalmente imaginable que el uso de la puntuación poligénica para el autismo mejore significativamente la predicción de la enfermedad. Sin embargo, se necesitan estudios para examinar esto. En alrededor del 10 al 20 por ciento de las personas con autismo podemos identificar una etiología genética; estos individuos podrían ser buenos candidatos para un estudio de este tipo.

S: ¿Hay alguna diferencia entre cómo funcionaría esto para estudiar el autismo y lo que hizo en el artículo para estudiar la esquizofrenia?

JV: Una diferencia práctica es que, obviamente, habría que utilizar la puntuación poligénica para el autismo. La puntuación poligénica para el autismo está disponible en el Consorcio de Genómica Psiquiátrica. Pero su versión actual se basa en un estudio más pequeño que la puntuación poligénica para la esquizofrenia. Como resultado, la puntuación poligénica para el autismo todavía no tiene el mismo poder para explicar la contribución genética para el autismo que la puntuación poligénica para la esquizofrenia.

Dicho esto, nos hubiera gustado analizar el autismo en este estudio, pero no pudimos hacerlo porque en esta muestra, que procede de una colección de sitios diferentes, no hubo un registro consistente en el fenotipo del autismo. Así que no teníamos suficientes muestras para hacerlo.

S: ¿Qué otras aplicaciones prevé para este método?

JV: Mi interés sería analizar el coeficiente intelectual y las habilidades cognitivas. Se pueden medir por separado del autismo, y así, para ambos fenotipos, se puede obtener alguna medida de la gravedad. Y luego se puede ver hasta qué punto estos fenotipos -el autismo y las habilidades cognitivas y el CI- están asociados con la puntuación poligénica del CI y la puntuación poligénica del autismo.

Me parece una pregunta muy importante porque vemos que el autismo y la discapacidad intelectual van juntos muy a menudo. Pero no invariablemente. Sabemos que hay personas que son muy inteligentes y aún así son profundamente autistas. Y también conocemos a personas que tienen una discapacidad intelectual severa o moderada, pero que no cumplen los criterios del autismo debido a sus habilidades sociales y de comunicación preservadas. Así que, aunque se presentan a menudo como comorbilidades, no son comorbilidades obligadas, y esa es una observación interesante.

TAGS: 22q11, autismo, variantes comunes, variación del número de copias, GWAS, esquizofrenia

Jacob Vorstman

Profesor asociado del Hospital for Stick Children

https://www.spectrumnews.org/opinion/how-polygenic-scores-can-improve-predictions-about-autism-schizophrenia/