La terapia génica para una forma rara de autismo puede tratar otra

Star signs: Astrocytes from people with Pitt-Hopkins syndrome (middle) show high levels of a marker, in green, usually seen only in immature cells. After gene therapy (right), the cells show more of a mature cell marker, in purple, much like control astrocytes (left). /Cortesía de Andrea (Julieth) Sierra Delgado

POR LAURA DATTARO

Fuente: Spectrum | 11/11/2021

Fotografía: Autism Spectrum

El aumento de la expresión del gen defectuoso en el síndrome de Rett reduce los comportamientos repetitivos en un modelo de ratón de una afección vinculada al autismo

El aumento de la expresión del gen defectuoso en el síndrome de Rett reduce los comportamientos repetitivos en un modelo de ratón de una afección diferente vinculada al autismo llamada síndrome de Pitt-Hopkins, según demuestra un nuevo estudio inédito.

Los investigadores presentaron los resultados virtualmente en la reunión anual de la Sociedad de Neurociencia de 2021.

El síndrome de Pitt-Hopkins es el resultado de mutaciones en un gran gen llamado TCF4. Debido a que el gen tiene casi 443.000 "letras" de ADN, es difícil de administrar como terapia génica, dice Cassandra Dennys, científica investigadora en el laboratorio de Kathrin Meyer en el Nationwide Children's Hospital en Columbus, Ohio, quien presentó el trabajo.

En 2018, los colegas de Dennys se enteraron de varias personas con mutaciones de TCF4 que habían sido diagnosticadas erróneamente con el síndrome de Rett. Cada uno de ellos tenía el síndrome de Pitt-Hopkins, pero tenía bajos niveles de sangre de la proteína codificada por MECP2, el gen mutado en Rett, dice Dennys.

Por ello, los investigadores decidieron comprobar si MECP2 está alterado en las células de las personas con Pitt-Hopkins, un primer paso para probar una terapia génica que potencie la expresión de MECP2.

"Para nosotros es muy importante trabajar estrechamente con los pacientes", dice Dennys. "Las historias que comparten y el conocimiento de cómo se manifiestan sus enfermedades nos ayudan realmente a diseñar la investigación y a identificar posibles estrategias terapéuticas".

Células deformadas

Los investigadores generaron células progenitoras neurales inmaduras a partir de las células de la piel de tres personas con el síndrome de Pitt-Hopkins, cada una de las cuales porta una mutación diferente del TCF4: un cambio de una sola letra llamado mutación de sentido erróneo; una mutación que acorta la proteína TCF4, conocida como truncamiento; y una deleción de una porción del gen.

Los investigadores descubrieron que las células progenitoras derivadas de las tres personas tenían bajos niveles de expresión de MECP2.

A continuación, el equipo obligó a las células a convertirse en neuronas y astrocitos, células cerebrales con forma de estrella que proporcionan apoyo físico y funcional a las neuronas.

Los investigadores descubrieron que las células progenitoras derivadas de la persona con la deleción tenían dificultades para diferenciarse en astrocitos. Y los astrocitos resultantes tenían una forma inusual y conservaban una proteína que normalmente sólo se ve en las células inmaduras.

"La forma de la célula era algo que nunca habíamos visto antes", dice Dennys. "Se espera una forma de aspecto muy definido, y no estaba allí".

Los investigadores descubrieron que las neuronas que interactuaban con los astrocitos poco diferenciados tenían dificultades para sobrevivir. Las neuronas cultivadas con astrocitos derivados de la persona con la mutación de sentido erróneo no tenían ese problema pero sí una forma inusual, lo que sugiere que el tipo de mutación influye en el tipo y la gravedad de los resultados.

"Ese fue uno de los hallazgos más interesantes", dice Dennys. "La mutación tenía un efecto muy singular sobre las neuronas y el potencial de diferenciación de las células".

Los investigadores descubrieron que, tras tratar las células con una terapia génica que aumenta la expresión de MECP2, los déficits desaparecieron.

A continuación, el equipo inyectó la misma terapia génica a ratones a los que les faltaba una copia de TCF4. Tras el tratamiento, los ratones enterraron menos canicas -un marcador de reducción del comportamiento repetitivo- y mostraron menos signos de ansiedad e hiperactividad que antes.

Dennys afirma que ella y sus colegas pretenden estudiar a continuación células con otras mutaciones del TCF4 para determinar quiénes podrían beneficiarse de la terapia génica MECP2.

Lea más informes de la reunión anual virtual de la Sociedad de Neurociencia de 2021.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/NOBB6951