La ubicación hace que la proteína X frágil cambie su función

Hecho para la multitarea: La FMRP se une a un conjunto diferente de ARNm cerca de las sinapsis que en el cuerpo de una neurona.

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum | 31/01/2022

Fotografía: Autism Spectrum

La FMRP, la proteína asociada al síndrome del cromosoma X frágil, se une a diferentes moléculas en función de su ubicación en las neuronas

La FMRP, la proteína asociada al síndrome del cromosoma X frágil, se une a diferentes moléculas en función de su ubicación en las neuronas, según un nuevo estudio realizado en ratones.

El síndrome del cromosoma X frágil, que suele coincidir con el autismo, es la forma más común de discapacidad intelectual heredada. Las personas que lo padecen tienen una mutación en el gen FMR1 que impide que sus células produzcan FMRP.

La FMRP regula la producción de unas 1.000 proteínas más al unirse al ARN mensajero (ARNm). En las sinapsis, esta regulación ayuda a reforzar o debilitar las conexiones entre neuronas, lo que facilita el aprendizaje y la formación de recuerdos.

Pero la FMRP está presente en todas las neuronas, y muchos de los ARNm a los que se une tienen funciones no relacionadas con la formación de sinapsis, dice el investigador principal, Robert Darnell, profesor y médico titular de la Universidad Rockefeller de Nueva York. Por ello, no estaba claro por qué la proteína se une a tal diversidad de ARNm, dice.

El nuevo trabajo demuestra que la FMRP desempeña una función distinta dentro del cuerpo de las neuronas, aparte de su acción en las sinapsis, y se une a los ARNm implicados en la regulación de la cromatina, el complejo de ADN y proteínas enrollado en el núcleo.

Los hallazgos ayudan a explicar "cómo la FMRP ejerce sus funciones específicas a pesar de que se une a tantos ARNm diferentes", dice Christina Gross, profesora asociada de neurología del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati (Ohio), que no participó en el estudio. "Tiene diferentes funciones dependiendo de su ubicación".

Darnell y sus colegas diseñaron ratones para que expresaran la FMRP marcada con fluorescencia en un subtipo de neuronas excitadoras del hipocampo, una región del cerebro fundamental para el aprendizaje y la memoria. A continuación, mediante una técnica especializada denominada CLIP, irradiaron los cerebros de los animales para congelar cualquier ARNm unido a la proteína.

Los investigadores diseccionaron el tejido cerebral para señalar en qué parte de la célula se encontraba cada FMRP marcado con fluorescencia y, a continuación, procesaron el tejido para identificar los ARNm unidos a la proteína.

"Lo que encontramos fue completamente inesperado", dice Darnell.

Él y sus colegas identificaron los 1.265 ARNm unidos por la FMRP en las neuronas del hipocampo, algo similar a lo que se había visto en investigaciones anteriores. Pero los ARNm se dividieron en dos grupos distintos según su ubicación: Los que se encuentran en las dendritas de las neuronas desempeñan un papel en la plasticidad sináptica, mientras que los localizados en el cuerpo celular participan en la regulación de la cromatina.

En ambas localizaciones, el FMRP actúa como un freno, impidiendo que los ribosomas -estructuras celulares diminutas que traducen el ARNm en proteínas- hagan su trabajo. Se cree que la actividad eléctrica libera ese freno, dando lugar a la producción de proteínas que, en las dendritas, pueden reforzar o debilitar las sinapsis. Cuando la actividad eléctrica en las dendritas de una célula se vuelve lo suficientemente fuerte como para que la neurona dispare un potencial de acción, también libera los frenos de la FMRP en el cuerpo celular, y los ribosomas de allí producen proteínas que alteran la expresión génica, sugieren los investigadores.

Una explicación de la doble función del FMRP puede ser que el cambio en la expresión génica sirva para frenar la actividad de la célula antes de que se descontrole, dice Darnell, evitando así las convulsiones. O, por el contrario, puede ayudar a aumentar la sensibilidad de la célula cuando sea necesario. Los resultados se publicaron en eLife en diciembre.

"Esto enlaza muy bien con la idea de que la memoria y el aprendizaje dependientes de la síntesis de proteínas podrían depender de esta proteína X frágil", dice Darnell. También podría explicar la mayor incidencia de convulsiones en personas con síndrome X frágil y autismo, dice.

Los ratones diseñados para este estudio, así como la nueva lista de ARNm vinculados a la FMRP, son recursos importantes para la comunidad neurocientífica, dice Gary Bassell, profesor de biología celular de la Universidad de Emory en Atlanta, Georgia, que no participó en el estudio.

"Lo que la comunidad neurocientífica necesita hacer ahora es revisar estas listas", dice, e identificar qué ARNm están relacionados con las deficiencias de la memoria a largo plazo y otras dificultades relacionadas con el síndrome X frágil. "Podrían ser objetivos terapéuticos en el futuro".

Darnell dice que él y sus colegas también están pensando en eso: "No entendemos mucho sobre el autismo y la capacidad intelectual, o la discapacidad, en el contexto de dónde están los problemas. Si quieres dirigir terapias o mejoras farmacológicas, te gustaría saber qué zonas del cerebro y qué tipos de neuronas están implicadas. Esto abre la puerta a hacerlo".

Aunque los investigadores estudiaron la FMRP en un solo tipo de neuronas, es probable que la proteína tenga una función similar en todo el cerebro, dice Bassell. "Es una hipótesis que hay que probar".

Y dado que las personas con síndrome X frágil suelen tener dificultades con la función ejecutiva, como hacer planes y adaptar comportamientos, sería útil en futuros estudios examinar el papel de la FMRP en el córtex prefrontal, la parte del cerebro necesaria para ese pensamiento de orden superior, dice Bassell.

Y dado que las personas con síndrome X frágil suelen tener dificultades con la función ejecutiva, como hacer planes y adaptar comportamientos, sería útil en futuros estudios examinar el papel de la FMRP en el córtex prefrontal, la parte del cerebro necesaria para ese pensamiento de orden superior, dice Bassell.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/YLNN7633

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