Las variantes genéticas en los sitios de destino de las proteínas pueden contribuir al autismo

Acoplamiento roto: Las mutaciones en las proteínas de unión al ARN o en las secuencias a las que se unen pueden perjudicar su función. / Emw / Creative Commons

POR GRACE HUCKINS

Fuente: Spectrum / 12/02/2021

Fotografía: Emw / Creative Commons

Según un nuevo estudio, las mutaciones que alteran los sitios de unión de las moléculas de ARN pueden contribuir al autismo y a diversas afecciones psiquiátricas. Este artículo explica en detalle las conclusiones de este estudio.

Las proteínas de unión al ARN (RBP) se unen al ARN, el intermediario entre los genes y las proteínas, y desempeñan diversas funciones: Algunas transportan el ARN a lugares específicos de la célula, otras cambian su estructura y otras controlan cuándo se traduce en proteínas. Son especialmente importantes en el cerebro, donde pueden ayudar a regular la producción de proteínas en las sinapsis.

Algunos genes relacionados con el autismo, como FMR1 y RBFOX1, codifican las RBP. Las mutaciones en estos genes suelen afectar a la función de las RBP de forma predecible, pero esa función también depende de la secuencia de ARN a la que se dirige la RBP.

El nuevo estudio es el primero que analiza el impacto de las mutaciones en estos lugares de destino en todo el genoma de personas con enfermedades como la esquizofrenia, la depresión o el autismo. El equipo publicó sus resultados en Nature Genetics en enero.

"La relación entre las proteínas de unión al ARN y las afecciones psiquiátricas no es en absoluto nueva", afirma la investigadora principal, Olga Troyanskaya, profesora de genómica integradora en la Universidad de Princeton. "La gran diferencia es que la gran mayoría de las investigaciones sobre las RBP se centraban en las mutaciones que afectan a la RBP, algo que afecta a la proteína real". (Troyanskaya también ocupa un puesto en el Instituto Flatiron, que forma parte de la Fundación Simons, la organización matriz de Spectrum).

Triangulación del riesgo

Troyanskaya y sus colegas analizaron previamente los genomas de niños autistas y de sus familiares no afectados y descubrieron que las nuevas mutaciones en los lugares objetivo de la RBP están asociadas al autismo.

Evaluar el impacto de las mutaciones en los sitios objetivo es difícil, dice Troyanskaya: Algunas pueden no tener ningún efecto sobre la unión de la RBP, mientras que otras pueden ser catastróficas. Así que ella y su equipo utilizaron datos experimentales sobre las uniones entre las RBP y determinadas secuencias de ARN para entrenar un modelo basado en el aprendizaje profundo para predecir lo bien que se unirá una RBP a una nueva secuencia. Este modelo puede estimar en qué medida cualquier cambio de una sola letra en un sitio objetivo de la RBP afectará a la unión de la RBP.

El equipo utilizó este modelo para evaluar las variantes heredadas que estudios anteriores han vinculado a cualquiera de cinco condiciones: autismo, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, trastorno bipolar, depresión y esquizofrenia.

El emparejamiento de la información sobre el modo en que las variantes afectan a la heredabilidad de esas enfermedades con los datos del modelo de aprendizaje profundo permitió al equipo "triangular" en qué medida las variantes de los sitios diana de la RBP contribuyen a la heredabilidad, afirma el investigador del estudio Christopher Park, investigador científico del Instituto Flatiron.

El equipo descubrió que las mutaciones en los sitios objetivo de 12 RBP parecen contribuir más a la heredabilidad de las cinco afecciones que las mutaciones en las regiones que codifican las proteínas.

"Me quedé alucinada", dice Troyanskaya. "Nunca habría predicho que fuera más fuerte que para las variantes de codificación comunes".

Profundizando

Los investigadores sospechaban que los sitios objetivo de la RBP estaban relacionados con afecciones neuro-psiquiátricas, dice Gene Yeo, profesor de medicina celular y molecular de la Universidad de California en San Diego, que generó algunos de los datos utilizados para entrenar el modelo de aprendizaje profundo pero no participó en el estudio. Pero el nuevo trabajo supone una importante contribución al campo.

"Lo que se necesitaba era un conjunto de datos muy grande y de alta calidad y el modelado computacional para integrarlo", dice. "Y creo que éste es uno de los primeros trabajos que lo ha hecho".

Pero dado que el enfoque de Troyanskaya y Park examina todos los sitios objetivo de una RBP concreta a la vez, todavía queda un largo camino por recorrer para entender cómo las mutaciones de los sitios objetivo de la RBP dan forma a la heredabilidad de los trastornos psiquiátricos, dice Jordan Smoller, profesor de psiquiatría de la Universidad de Harvard, que no participó en el estudio.

En el futuro, los investigadores deberán profundizar en las mutaciones individuales para ver cómo afectan a los procesos bioquímicos en la célula y, en última instancia, contribuyen a las afecciones, afirma. "Esto es sólo el principio para generar más interés en esta clase de variaciones".

El modelo en sí mismo también podría perfeccionarse. Yeo dice que sus datos se obtuvieron de células de leucemia y de cáncer de hígado, y que las RBP podrían comportarse de forma diferente en el tejido cerebral. Los datos de las neuronas y las células gliales, cuando estén disponibles, podrían permitir un estudio más preciso de la relación entre las RBP y las condiciones psiquiátricas, dice.

Para facilitar la investigación sobre los lugares de destino de las RBP, Troyanskaya, Park y su equipo han puesto las predicciones de su modelo a disposición del público en un repositorio en línea.

"Puede permitirte entrar rápidamente y ver qué tipo de proteínas de unión al ARN pueden estar implicadas en tu enfermedad o fenotipo", dice Park.

Este recurso podría tener un impacto significativo en la genómica psiquiátrica, dice Smoller.

"Esto puede convertirse ahora en un componente estándar del conjunto de herramientas que la gente consulta para evaluar las implicaciones genómicas funcionales de los lugares de riesgo para los trastornos psiquiátricos".

TAGS: autismo, bioinformática, variantes comunes, depresión, FMR1, expresión génica, GWAS, aprendizaje automático, esquizofrenia, SNPs, secuenciación del genoma completo

https://www.spectrumnews.org/news/genetic-variants-in-protein-target-sites-may-contribute-to-autism/