Las variantes hereditarias comunes vinculadas al autismo muestran un sesgo de sexo en las familias

Ilustración de Julien Posture

POR CHLOE WILLIAMS

Fuente: Spectrum | 23/06/2022

Fotografía: Julien Posture

Las mujeres son resistentes a las influencias de las variantes genéticas hereditarias comunes relacionadas con el autismo

Las mujeres son resistentes a las influencias de las variantes genéticas hereditarias comunes relacionadas con el autismo, según sugiere un nuevo estudio familiar. Los resultados apoyan el "efecto protector femenino", una teoría popular que propone que las personas con dos cromosomas X están protegidas de algún modo contra la enfermedad.

Se diagnostican entre tres y cuatro veces más niños que niñas con autismo. El autismo es difícil de diagnosticar en niñas y mujeres, pero la genética también influye en esta proporción sesgada: Las niñas y mujeres autistas son portadoras de más variantes raras de novo relacionadas con la enfermedad -como grandes alteraciones en el genoma y pequeñas inserciones o deleciones- que los niños y los hombres, según muestran estudios anteriores.

El nuevo trabajo se centra en las diferencias de sexo entre las variantes comunes heredadas relacionadas con la enfermedad porque "este era un área más ambigua", dice Elise Robinson, profesora adjunta de epidemiología de la Universidad de Harvard, que dirigió la nueva investigación. Parte del problema, dice Robinson, ha sido que las diferencias de sexo en la presentación del autismo y la arquitectura genética hacen que las comparaciones de las variantes comunes sean un reto, produciendo resultados inconsistentes.

Robinson y sus colegas utilizaron varias estrategias diferentes para tener en cuenta algunas de estas diferencias. Evaluaron a las personas con discapacidad intelectual (DI) por separado de las que tenían autismo porque la DI es más común en las mujeres autistas que en los varones, lo que puede sesgar los resultados. El equipo también investigó la carga genética de las variantes comunes relacionadas con el autismo en los niños con esta enfermedad y en sus padres no afectados. La evaluación de los padres permitió al equipo sortear los problemas relacionados con el sesgo del diagnóstico, afirma Robinson.

Los hermanos de las mujeres con autismo son más propensos a padecerlo que los hermanos de los varones con la enfermedad, según los investigadores. Las madres de personas con autismo también tienen una mayor carga genética que los padres, informó el equipo en junio en Cell Genomics.

Los resultados proporcionan "un fuerte apoyo al modelo del efecto protector femenino" y pueden motivar a los investigadores a comprender los mecanismos que lo subyacen, dice Donna Werling, profesora asistente de genética en la Universidad de Wisconsin-Madison, que no participó en la investigación. "Si comprendemos esos mecanismos, podremos entender mejor la biología del autismo", afirma.

El nuevo trabajo se basó en los datos de 1.707 hermanos de mujeres autistas sin DI y 6.270 hermanos de varones autistas sin DI de iPSYCH, una colección de información médica y genética de más de 1,47 millones de personas nacidas en Dinamarca.

Los hermanos de las mujeres autistas tienen siete veces más probabilidades de tener un diagnóstico de autismo que las personas de la población general de Dinamarca de la misma edad y sexo, mientras que los hermanos de los varones tienen cuatro veces más probabilidades, según los investigadores. Dado que los hermanos comparten una gran proporción de su genética, los resultados sugieren que las mujeres son portadoras de más variantes relacionadas con el autismo que los hombres. Por el contrario, los hermanos de personas con DI solo tienen más probabilidades de ser diagnosticados con DI que las personas de la población general, pero la probabilidad no difiere por sexo.

En otro análisis, Robinson y sus colegas examinaron las puntuaciones de riesgo poligénico -sumas de variantes comunes vinculadas al autismo- de 7.628 personas con la enfermedad, 13.362 de sus padres no afectados y 18.862 personas de la población general. Los datos procedían de la Simons Simplex Collection, SPARK y el Biobanco del Reino Unido. (La Simons Simplex Collection y el SPARK están financiados por la Simons Foundation, la organización matriz de Spectrum).

Las puntuaciones de riesgo poligénico no difieren por sexo en la población general, pero las madres de niños con autismo tienen puntuaciones significativamente más altas que los padres, según muestra el análisis. El grado en que los niños no afectados heredan de sus padres variantes genéticas comunes relacionadas con el autismo también puede diferir en función del sexo, según los datos preliminares: Las puntuaciones de riesgo poligénico de 1.611 hermanas no afectadas son aproximadamente la media de las puntuaciones de sus padres, como se espera por azar, pero las puntuaciones de 1.519 hermanos varones no afectados son inferiores a la media de los padres, lo que sugiere que heredan menos variantes de las esperadas.

"La gente ha estado buscando el efecto protector femenino durante mucho tiempo y, en su mayoría, no lo ha encontrado, pero parece que lo han conseguido en términos de umbrales más altos para las mujeres tanto en las madres como en los hermanos de las mujeres", dice Catherine Lord, distinguida profesora de psiquiatría y educación de la Universidad de California en Los Ángeles, que no participó en el estudio.

El equipo también descubrió que los niveles de transmisión poligénica varían según el sexo de las personas con autismo. Pero la presencia de mutaciones disruptivas de novo modifica la carga genética de las variantes comunes heredadas. Por lo general, los niños autistas heredan en exceso las variantes comunes vinculadas a la enfermedad de sus padres. Las mujeres sin mutaciones de novo en los genes relacionados con el autismo tienen casi tres veces más niveles de sobreherencia que los hombres con mutaciones de novo, según el nuevo estudio.

"Es coherente con la existencia de una convergencia de sexo, variantes raras y riesgo poligénico, todo a la vez", dice Jonathan Sebat, profesor de psiquiatría y medicina celular y molecular de la Universidad de California en San Diego, que no participó en el trabajo pero que ha colaborado anteriormente con Robinson. En un estudio publicado a principios de este mes, Sebat y su equipo descubrieron igualmente que las mujeres tienen una mayor carga de variantes poligénicas y raras que los hombres.

Una cuestión persistente en este campo es hasta qué punto el sesgo diagnóstico o la genética explican la proporción de sexos en el autismo. "Todavía no hemos respondido a esa pregunta", dice Sebat, pero la investigación está empezando a apuntar en la dirección de que los genes tienen efectos diferentes en hombres y mujeres.

Robinson y sus colegas señalan en el nuevo estudio que sus hallazgos no proporcionan información sobre los mecanismos: Las mujeres pueden estar protegidas contra el autismo o los hombres pueden ser sensibles a él, o ambas cosas. Además, las influencias genéticas vinculadas al autismo están relacionadas con otros atributos en la población general, como un mayor nivel educativo y capacidad de razonamiento. Entender el equilibrio entre los factores que aportan beneficios y los que aumentan la probabilidad de tener dificultades es importante no sólo en el autismo sino en toda la variabilidad humana, dice.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/LGMI3191

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