Mutaciones en ranas apuntan al papel compartido de los genes del autismo en la neurogénesis

POR LAURA DATTARO

Fuente: Spectrum / 10/02/2021

Fotografía: Helen Willsey

Las mutaciones en cualquiera de los 10 genes relacionados con el autismo provocan el mismo exceso de células cerebrales que se convierten en neuronas, según un nuevo estudio de las mutaciones en ranas. Los investigadores también descubrieron que la hormona sexual estrógeno reduce este exceso.

El autismo está vinculado a cientos de genes, pero aún se desconoce cómo las mutaciones de este variado conjunto conducen a los mismos rasgos. El nuevo trabajo trató de señalar dónde convergen los efectos de los genes.

"El hallazgo de factores de riesgo y resiliencia compartidos mantiene nuestra esperanza de que el campo pueda utilizar el estudio de genes individuales para encontrar objetivos de tratamiento que funcionen de forma más amplia", dice el investigador principal Matthew State, profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Universidad de California en San Francisco.

State y sus colegas utilizaron CRISPR para editar genes en una especie de rana llamada Xenopus tropicalis. Aunque los investigadores suelen modelar el autismo en ratones, ratas e incluso monos, el Xenopus ofrece ventajas desde el primer día: Una vez que su primera célula fecundada se divide en dos, cada célula hija y toda su progenie permanecen en su lado respectivo. Como resultado, una célula hija con un gen editado a la izquierda se convertirá en un renacuajo con esa mutación en todas las células de la mitad izquierda de su cuerpo, y sólo en la mitad izquierda. Los investigadores también pueden observar fácilmente en los renacuajos las etapas de desarrollo del cerebro que se producen en el útero en las personas y otros animales.

La convergencia observada por el equipo sugiere que los 10 genes estudiados desempeñan un papel en el desarrollo temprano de las neuronas, además de sus otras funciones, dice la investigadora del estudio Helen Willsey, investigadora postdoctoral de la Universidad de California en San Francisco.

La comprensión de este papel podría conducir en última instancia a mejores tratamientos para el autismo, pero eso está todavía muy lejos: "'Prematuro' sería una palabra demasiado generosa", dice State.

"Lo que realmente necesitamos ahora es un mecanismo molecular", dice Willsey. "Para conseguir la terapéutica, necesitamos saber qué hacen estos genes, qué tienen en común y cuáles son algunas vías que podríamos manipular".

Crecimiento de las neuronas

En un día, una pareja de ranas Xenopus puede producir miles de embriones, que se convierten en renacuajos en aproximadamente una semana.

En cada embrión de rana, los investigadores editaron uno de los 10 genes fuertemente asociados al autismo: ADNP, ANK2, ARID1B, CHD2, CHD8, DYRK1A, NRXN1, POGZ, SCN2A o SYNGAP1. Los 10 se expresan en el cerebro de las ranas en etapas que coinciden con el desarrollo cerebral prenatal de las personas, según el equipo.

Los renacuajos con cualquiera de las mutaciones tenían cerebros inusualmente grandes o pequeños. Y todos ellos tenían una mayor proporción de células progenitoras neurales -las que acaban convirtiéndose en neuronas u otras células cerebrales- respecto a las neuronas maduras que los controles.

"Eso es lo que nos sorprendió", dice Willsey. "Incluso en el caso de los genes que se cree que se encuentran principalmente en la sinapsis, vimos cambios en el tamaño del cerebro y en la maduración de los progenitores neurales".

En los cerebros humanos prenatales, los 10 genes, además de otros 92 relacionados con el autismo, codifican todos ellos proteínas que interactúan con proteínas en una capa de la corteza donde se produce la diferenciación neuronal, según mostró un análisis de una base de datos de interacción de proteínas.

A continuación, los investigadores redujeron la expresión de DYRK1A en los cerebros de los renacuajos mediante un inhibidor químico y probaron los efectos de 133 fármacos contra el cáncer diseñados para suprimir el crecimiento celular; 17 fármacos alteraron la proporción de células progenitoras, incluidos 3 que afectan al uso de estrógenos por parte del organismo. La adición de estrógenos al agua de los renacuajos restableció el desequilibrio celular. Las mutaciones que alteraban la función de los receptores de estrógeno provocaban las mismas reducciones en el tamaño del cerebro que los genes del autismo. El trabajo se publicó en Neuron en enero.

Los resultados sugieren que el estrógeno desempeña un papel importante en la creación de neuronas, dice Willsey, y que una mejor comprensión de este papel podría apuntar a objetivos de tratamiento. El estrógeno en sí mismo no puede administrarse como tratamiento debido a sus efectos sobre el desarrollo, afirma.

El estrógeno puede explicar en parte las mayores tasas de autismo observadas en niños y hombres, dice Willsey, aunque al menos parte de la diferencia en la prevalencia puede deberse al infradiagnóstico de la enfermedad en niñas y mujeres. El estrógeno reduce la hiperactividad en el pez cebra con mutaciones en el gen CNTNAP2, vinculado al autismo, según demostró anteriormente el laboratorio de State.

Método innovador

El método del equipo podría ser útil tanto para el cribado de fármacos como para el estudio de genes cuyas funciones son menos conocidas, afirma Sarah Elsea, profesora de genética molecular y humana del Baylor College of Medicine de Houston (Texas), que no participó en el trabajo.

"El proceso que han establecido es bastante bueno", dice. "Es una plantilla para hacer trabajos adicionales".

También podría ayudar a los investigadores a identificar fármacos para aliviar las dificultades específicas que se observan en los autistas con una genética subyacente diferente, como las alteraciones del ritmo circadiano que provocan problemas de sueño, dice Elsea.

"Uno de los mayores resultados posibles que tenemos de algo como esto es que podría haber un medicamento que [funcione en] los individuos que tienen [autismo] asociado con esos 10 genes", dice Elsea. "Tal vez se pueda identificar algo que ayude a mejorar sus días un poco".

El enfoque también podría utilizarse para identificar puntos comunes entre los genes relacionados con afecciones psiquiátricas como la esquizofrenia y el trastorno bipolar, dice Kristen Brennand, miembro de la facultad del departamento de psiquiatría de la Universidad de Yale, que no participó en el trabajo.

"Es una prueba más [de que] tiene que haber una forma sistemática de manipular" los genes vinculados a estas afecciones, dice Brennand.

Los cambios cerebrales observados en las ranas pueden no estar relacionados con el autismo, porque se sabe que los 10 genes estudiados son importantes para el desarrollo de las neuronas y las sinapsis en general, dice David Cutler, profesor de genética humana de la Universidad de Emory en Atlanta, Georgia, que no participó en el trabajo.

"No se sabe realmente qué hacer con esto", dice Cutler. "El fenotipo del autismo en humanos es mucho más sutil que el 'tamaño del cerebro'. Y es mucho más sutil que el 'número de neuronas'".

Aun así, el método podría acabar apuntando a un sistema que se traduzca en las personas, dice.

"¿Es plausible? Sí", dice Cutler. "¿Estamos en ello? No".

TAGS: ADNP, ANK2, autismo, CHD8, CRISPR, DYRK1A, SCN2A

https://www.spectrumnews.org/news/mutations-in-frogs-point-to-autism-genes-shared-role-in-neurogenesis/