Variantes ultra raras apuntan a nuevos genes candidatos al autismo




POR NIKO MCCARTY

Fuente: Spectrum | 26/07/2021

Fotografía: Autism Spectrum



Un análisis de las secuencias del genoma completo de miles de familias ha relacionado 163 nuevos genes con el autismo. El estudio se publica en Nature Genetics.


Un análisis de las secuencias del genoma completo de miles de familias -uno de los mayores estudios de este tipo realizados hasta la fecha- ha relacionado 163 nuevos genes con el autismo. El estudio se publica hoy en Nature Genetics.


Los nuevos genes vinculados albergan variantes genéticas heredadas ultra raras, es decir, alteraciones del genoma que se transmiten de padres no autistas a sus hijos autistas. Las variantes son tan raras que cada una se encuentra en una sola familia.


La mayoría de los estudios anteriores de secuenciación del genoma del autismo se han centrado en las mutaciones espontáneas o de novo, es decir, en las alteraciones genéticas que aparecen en un niño pero no en ninguno de sus padres. Estas mutaciones son relativamente fáciles de detectar y han implicado a cientos de genes en el autismo.


"La particularidad de este trabajo es que se trata de un tipo de variante genética que no se ha estudiado tanto en el autismo", dice Sagiv Shifman, profesor de genética de la Universidad Hebrea de Jerusalén (Israel), que no participó en el estudio. "Las mutaciones de novo son más fáciles de estudiar. Son frutos fáciles de recolectar".



Datos más profundos


El nuevo trabajo se basa en las secuencias de 4.364 personas autistas y de sus hermanos y padres no autistas, procedentes de cinco conjuntos de datos, algunos de los cuales aún no se han publicado.


Aunque los conjuntos de datos incluyen genomas completos, los investigadores centraron su análisis inicialmente en las variantes ultra raras que se prevé que alteren los genes codificadores de proteínas.


"Pensamos que tendríamos más posibilidades de detectar alguna señal en los genes codificadores de proteínas que en otros tipos de variación que no se conocen tan bien", afirma la investigadora del estudio Amy Wilfert, investigadora principal del laboratorio de Evan Eichler en la Universidad de Washington en Seattle.


Los investigadores descubrieron que los niños autistas tenían entre 1,2 y 1,3 veces más probabilidades que sus hermanos no autistas de heredar una variante ultra rara en los genes previamente relacionados con el autismo. Replicaron el hallazgo en un conjunto adicional de secuencias del exoma completo de 6.453 niños autistas y sus familias.


Los investigadores estiman que estos cambios representan alrededor del 4,5 por ciento del riesgo de autismo, una cifra comparable a la de las mutaciones de novo, lo que sugiere que las variaciones heredadas raras son un factor importante pero poco estudiado que contribuye al autismo.


"En términos de riesgo poblacional, este tipo de variantes genéticas pueden contribuir casi tanto como los factores de riesgo más conocidos, como las mutaciones de novo", afirma Wilfert.


Los resultados también se alinean con estudios anteriores que analizaban las variaciones heredadas pero en datos limitados al exoma, o regiones del genoma que codifican proteínas, de un número menor de familias.


"Este estudio me da mucha confianza en que los conjuntos de secuenciación del genoma completo que estamos generando son de alta calidad y merecen ser analizados. Obtienen los mismos resultados de la secuenciación del genoma completo que otros están obteniendo sólo del exoma", afirma David Cutler, profesor asociado de genética humana en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory en Atlanta (Georgia), que no participó en el trabajo. "Es probable que estemos recorriendo el camino correcto para entender el autismo".



Convergencia de riesgos


Un segundo análisis se centró en los genes con variantes ultra raras que parecen ser intolerantes a la mutación y que no se han relacionado con el autismo en estudios de mutaciones de novo. Se identificaron 163 genes que, cuando se alteran, pueden aumentar las posibilidades de que una persona tenga autismo. Ninguno de estos genes aparece en SFARI Gene, una base de datos que cataloga más de 1.000 genes con vínculos con la enfermedad. (La base de datos está financiada por la Fundación Simon, la organización matriz de Spectrum).


Casi la mitad de los genes identificados en el nuevo estudio están implicados en procesos celulares clave, como la regulación de proteínas. Muchos de ellos también se expresan en tipos específicos de células del córtex humano, o capa externa del cerebro, durante el desarrollo.


"Fue realmente emocionante ver que los genes candidatos que identificamos son distintos de los genes que se han identificado en los estudios de mutación de novo hasta la fecha", dice Wilfert. "Acaban convergiendo en las mismas redes, lo que sugiere que hay vías compartidas, pero hay genes distintos en juego".


Aunque los investigadores se fijaron únicamente en los genes codificadores de proteínas, sus conjuntos de datos incluyen todo el genoma -incluyendo todas las letras entre los genes- de miles de familias. Según Cutler y Shifman, estos datos serán un punto de partida útil para otros equipos que deseen comprender cómo las partes reguladoras, o no codificantes, del genoma también contribuyen al autismo.


Los datos completos se subirán a la base de datos de Genotipos y Fenotipos, dice Wilfert, para que otros investigadores puedan explorar y formular nuevas preguntas.


Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/ECLI9432


https://www.spectrumnews.org/news/ultra-rare-variants-point-to-new-autism-candidate-genes/

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