Las mutaciones que alteran las interacciones de la cromatina contribuyen al autismo

Cambios en la regulación: Los progenitores neuronales derivados de niños autistas mostraron niveles de expresión alterados de genes implicados en el desarrollo del cerebro.

POR GIORGIA GUGLIELMI

Fuente: Spectrum | 08/08/2022

Fotografía: Autism Spectrum

Las mutaciones espontáneas que reconfiguran la forma tridimensional del ADN pueden contribuir al autismo

Las mutaciones espontáneas que reconfiguran la forma tridimensional del ADN pueden contribuir al autismo, según un nuevo estudio. Las mutaciones se producen en tramos genéticos que no codifican proteínas pero que afectan a la expresión de genes implicados en el desarrollo del cerebro.

Los resultados se suman a las crecientes pruebas de que las mutaciones en partes no codificantes del genoma desempeñan un papel en el autismo, afirma Zhaolan Zhou, profesor de genética de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, que no participó en el estudio.

Gran parte de la investigación sobre el autismo se ha centrado en el 2% del genoma que contiene genes, que contribuyen a la condición en una minoría de personas, dice Il Bin Kim, profesor clínico asistente de psiquiatría en el Hospital Guri de la Universidad de Hanyang en Corea del Sur, que co-dirigió el estudio. "Pensamos que la clave de los casos de autismo sin causa genética conocida puede estar en el genoma no codificante".

El equipo de Kim generó secuencias del genoma completo de 242 niños coreanos con autismo, así como de sus padres y hermanos no afectados. A continuación, identificaron mutaciones de novo -cambios genéticos raros que están presentes en un niño pero no en sus padres- en tramos de ADN no codificante.

En el núcleo de la célula, el ADN envuelve a las proteínas para formar una estructura tridimensional llamada cromatina, que puede poner los genes y el ADN no codificante en estrecha proximidad para controlar la expresión de los genes. Así que los investigadores se centraron en las mutaciones que caían a lo largo del elemento regulador de un gen adyacente o interrumpían la interacción entre un gen y una región reguladora normalmente distante.

En los niños con autismo, encontraron 215 mutaciones de este tipo, que afectaban a 363 genes. Las mutaciones que alteraban las interacciones de la cromatina afectaban a 20 de los genes en al menos dos niños. Ninguno de estos genes tiene vínculos conocidos con el autismo, pero algunos están asociados a otras condiciones del neurodesarrollo, como la discapacidad intelectual.

Los investigadores descubrieron que las mutaciones no codificantes eran más frecuentes en los niños autistas que en los no autistas. Los niños autistas portadores tanto de mutaciones de novo no codificantes que afectaban a las interacciones de la cromatina como de mutaciones de novo deletéreas en una porción codificante de sus genomas tenían, de media, un coeficiente intelectual más bajo que los que presentaban un solo tipo de mutación de novo.

El equipo validó sus resultados utilizando las secuencias de ADN disponibles de casi 2.500 familias "simples", en las que sólo un niño es diagnosticado de autismo. (Alrededor del 78% de las secuencias procedían de la Simons Simplex Collection, o SSC, financiada por la Simons Foundation, la organización matriz de Spectrum).

En los niños autistas de la SSC, las mutaciones de novo que alteran las interacciones de la cromatina interfirieron con 291 genes diana adicionales, muchos de los cuales están relacionados con afecciones del neurodesarrollo, como el autismo, la esquizofrenia y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad.

Los investigadores también recogieron células sanguíneas de dos niños coreanos con autismo y de sus padres, y las reprogramaron para que se convirtieran en neuronas. Uno de los niños era portador de dos mutaciones no codificantes de novo que afectan a dos genes diana a través de interacciones de la cromatina; el otro niño era portador de cuatro mutaciones de este tipo, que afectan a un total de ocho genes.

En la fase de progenitores tempranos, durante la cual se diferencian las neuronas, las células de los niños autistas mostraron niveles de expresión alterados de siete genes, la mayoría de los cuales están implicados en el desarrollo del cerebro. Estos genes podrían ser nuevos genes candidatos para el autismo, dicen los investigadores, que publicaron sus hallazgos el mes pasado en Molecular Psychiatry.

Durante mucho tiempo, el genoma no codificante se ha tachado de "basura", pero los últimos datos demuestran que puede contener pistas sobre el autismo. Las mutaciones de novo en tramos de ADN no codificante contribuyen a la enfermedad en al menos el 3 por ciento de las personas del espectro, según un estudio inédito presentado en una conferencia el año pasado. Otro estudio de 2021 relacionó el autismo con tres mutaciones de novo en regiones no codificantes.

"Parece que el juego está en marcha", dice Santhosh Girirajan, profesor asociado de genómica en la Universidad Estatal de Pensilvania. Sin embargo, añade Girirajan, estudios anteriores encontraron pocas pruebas de que las mutaciones en regiones no codificantes fueran más frecuentes en los niños autistas que en los no autistas. Esta discrepancia puede ser resultado de las diferencias metodológicas en las formas en que los investigadores analizan el genoma no codificante, dice. Además, señala, la parte del ADN que no codifica proteínas sigue siendo un enigma.

Las mutaciones en las regiones no codificantes pueden actuar junto con las de los genes para causar el autismo, actuando como un segundo "golpe genético", dice Girirajan.

Estudiar las mutaciones de novo en las regiones no codificantes del genoma es un reto, se hace eco Sagiv Shifman, profesor de genética de la Universidad Hebrea de Jerusalén en Israel. "Es como leer un libro escrito en un idioma que no conoces". Pero el enfoque del nuevo estudio, que se centra en las mutaciones que alteran las interacciones de la cromatina, ha resultado exitoso. "Ahora tenemos una nueva forma de observar las mutaciones de novo en las regiones no codificantes".

Los hallazgos también podrían ayudar en la práctica clínica, afirma Shifman. Saber que los autistas con combinaciones específicas de mutaciones de novo tienen un coeficiente intelectual más bajo permitiría a los médicos asesorar mejor a las familias sobre el pronóstico de sus hijos, afirma.

Al examinar los genomas de personas de Corea, el nuevo estudio también ayuda a obtener una imagen más completa del autismo, afirma Shifman. Los estudios genéticos sobre esta enfermedad se han basado principalmente en secuencias de ADN de personas de ascendencia europea, lo que dificulta la generalización de sus resultados. "Es importante que analicemos diferentes poblaciones, porque podría haber diferencias genéticas entre grupos étnicos", dice.

Los trabajos futuros tendrán que caracterizar más los nuevos genes candidatos al autismo y cómo pueden contribuir a la enfermedad, dice Zhou. "Este estudio está proporcionando a los científicos muchos objetivos que seguir".

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/QGHS8588

https://www.spectrumnews.org/news/mutations-disrupting-chromatin-interactions-contribute-to-autism/?utm_source=Spectrum+Newsletters&utm_campaign=8c40ea6a40-EMAIL_CAMPAIGN_DAILY_20220808_MONDAY&utm_medium=email&utm_term=0_529db1161f-8c40ea6a40-169086874