Los organoides prueban las terapias génicas para el síndrome de Pitt-Hopkins

Desarrollo interrumpido: Un organoide cerebral derivado de las células de la piel de un niño con síndrome de Pitt-Hopkins (derecha) es más pequeño y tiene menos neuronas que el derivado de un niño sin el síndrome (izquierda).

POR CHARLES Q. CHOI

Fuente: Spectrum | 02/06/2022

Fotografía: Autism Spectrum

Unas diminutas bolas de células cerebrales humanas cultivadas revelan cómo las mutaciones genéticas relacionadas con el síndrome de Pitt-Hopkins alteran el desarrollo del cerebro

Unas diminutas bolas de células cerebrales humanas cultivadas revelan cómo las mutaciones genéticas relacionadas con el síndrome de Pitt-Hopkins, una forma profunda de autismo, alteran el desarrollo del cerebro, según un nuevo estudio. Estas bolas de células -llamadas organoides cerebrales- también revelan cómo las terapias génicas podrían ayudar a disminuir los efectos de las mutaciones.

"Los datos ofrecen la esperanza de que una futura aplicación clínica con terapia génica podría beneficiar realmente a ciertos pacientes con trastornos del espectro autista", afirma la coinvestigadora Alysson Muotri, profesora de pediatría y de medicina celular y molecular, y directora del programa de células madre, de la Universidad de California en San Diego. "Nuestra investigación se centra en subtipos de trastornos profundos del espectro autista, individuos que realmente necesitan ayuda y apoyo médico para alcanzar su máximo potencial".

El síndrome de Pitt-Hopkins está causado por mutaciones de novo en el TCF4, un gen que controla cuándo se activan o desactivan otros genes en el embrión y que es esencial para el desarrollo del cerebro. Los niños con síndrome de Pitt-Hopkins presentan graves discapacidades cognitivas y motoras y suelen ser no verbales.

"Hay una estimación aproximada de que el síndrome de Pitt-Hopkins afecta a 1 de cada 30.000 personas, pero se trata de una subestimación, porque las pruebas de diagnóstico genético no están disponibles en la mayoría de los países", dice el co-investigador Fabio Papes, profesor asociado de genética, evolución, microbiología e inmunología en la Universidad de Campinas en São Paulo, Brasil.

Papes tiene un pariente con el síndrome de Pitt-Hopkins, lo que le impulsó a estudiar cómo las mutaciones del TCF4 afectan al desarrollo del cerebro. Él y Muotri recurrieron a los organoides porque los modelos de ratón de esta enfermedad son limitados: Los animales presentan algunos rasgos similares a los del síndrome de Pitt-Hopkins, como deficiencias en las interacciones sociales y la memoria, pero no logran imitar los rasgos graves que se observan en las personas.

Los nuevos resultados ponen de relieve "una vez más, la necesidad de contar con modelos humanos para comprender plenamente la genética de los trastornos del neurodesarrollo", afirma Jürgen Knoblich, director científico del Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austriaca de Ciencias de Viena (Austria), que no participó en esta investigación. Representa "un progreso agradable y útil para el campo de los trastornos del neurodesarrollo".

Muotri, Papes y sus colegas generaron organoides cerebrales utilizando células de la piel de cinco niños con síndrome de Pitt-Hopkins y cinco controles.

Al cabo de cuatro semanas, los organoides con mutaciones en el TCF4 eran significativamente más pequeños que los que no tenían, y muchas de sus células no se habían convertido en neuronas a partir de unas células precursoras llamadas progenitores neurales.

Los progenitores neuronales mostraron un desarrollo detenido, probablemente debido a la interrupción de una vía de señalización celular llamada WNT y a la reducción de la expresión de un gen llamado SOX, descubrieron los científicos. En comparación con los controles, los progenitores produjeron menos neuronas corticales, que potencian el pensamiento, la memoria, el habla y otras capacidades cognitivas. Además, las neuronas que producían mostraban una actividad eléctrica reducida y tendían a agruparse en lugar de autoorganizarse en circuitos neuronales. Los resultados se publicaron en Nature Communications en mayo.

Es sorprendente ver efectos tan significativos en las células progenitoras neuronales, porque los rasgos evidentes del síndrome de Pitt-Hopkins, como la microcefalia o la cabeza pequeña, suelen desarrollarse después del nacimiento, dice Ben Philpot, profesor de biología celular y fisiología de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, que no trabajó en este estudio. "Esto sugiere que su modelo de organoide era muy sensible y tiene un gran valor para el cribado de posibles terapias", afirma.

Los científicos también probaron en los organoides dos terapias génicas diferentes basadas en virus. Una de ellas codifica moléculas que aumentan los niveles de la proteína TCF4, mientras que la otra suministra una copia funcional del gen a las células. Ambas técnicas dieron como resultado organoides que se parecían a los controles.

"Pudimos rescatar las alteraciones moleculares, celulares y de la red neuronal con sólo restaurar la expresión del gen corregido", afirma Muotri.

En un estudio no relacionado publicado en eLife en mayo, Philpot y sus colegas probaron "una estrategia de terapia génica muy similar en modelos de ratón", dice Papes. "Ambos trabajos se complementan muy bien, aportando pruebas muy sólidas, en células humanas derivadas de pacientes y en animales, de que la terapia génica es posible para esta forma de autismo profundo".

Muotri, Papes y sus colegas se han asociado con una empresa farmacéutica especializada en terapia génica para utilizar estos nuevos hallazgos para diseñar un ensayo clínico. "El potencial clínico es enorme", dice Muotri. "Empezaremos con el TCF4, pero nuestra estrategia nos permite probar otros genes implicados en el trastorno del espectro autista".

Los científicos advierten que estos hallazgos pueden no traducirse en personas con síndrome de Pitt-Hopkins. "Un organoide cerebral no es un 'minicerebro'", dice Muotri. "Se trata de estructuras realmente pequeñas en comparación con el cerebro humano. Además, imitan etapas de desarrollo en lugar de un cerebro humano más maduro".

Además, los niños inscritos en un ensayo clínico recibirían las terapias génicas unos años después de la etapa prenatal de desarrollo del cerebro en la que se probaron las terapias. "Es posible que nuestro enfoque de terapia génica no corrija todas las características, especialmente aquellos cambios que no pueden revertirse una vez que las células y el tejido cerebral ya han sido alterados", advierte Papes.

Antes de que se realicen ensayos clínicos, "tenemos que estar absolutamente convencidos de que nuestros métodos no causarán ningún daño y serán eficaces", afirma Muotri. "Por tanto, tenemos mucho trabajo que hacer en los próximos años".

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/FQVM6681

https://www.spectrumnews.org/news/organoids-test-gene-therapies-for-pitt-hopkins-syndrome/