El mapa de sensibilidad a la dosis predice principios activos en las variantes del número de copias

Ilustración de Carlo Cadenas

POR PETER HESS

Fuente: Spectrum | 31/08/2022

Fotografía: Ilustración de Carlo Cadenas

Un nuevo mapa cataloga cientos de variantes raras del número de copias (VNC) asociadas a 54 enfermedades y trastornos, entre ellos el autismo

Un nuevo mapa cataloga cientos de variantes raras del número de copias (VNC) -duplicaciones, supresiones o inserciones de grandes segmentos de ADN- asociadas a 54 enfermedades, entre ellas el autismo. Los investigadores explican en un nuevo estudio que también señala los genes individuales dentro de esas VNC que probablemente impulsan los rasgos de las distintas enfermedades.

La referencia podría servir de base a los modelos estadísticos para predecir qué VNC tienen más o menos probabilidades de ser abundantes entre las personas con determinadas afecciones, afirma el investigador del estudio Ryan Collins, estudiante de posgrado del laboratorio de Michael Talkowski en el Hospital General de Massachusetts, en Boston. "Esto es especialmente cierto para los fenotipos del neurodesarrollo, como el trastorno del espectro autista, y otros".

Las VNC raras -las que aparecen en menos del 1 por ciento de la población- pueden predisponer a las personas a una serie de rasgos y afecciones del neurodesarrollo, como el autismo y algunos síndromes relacionados con él. Los científicos han sospechado que la duplicación o la pérdida de ciertos genes dentro de estas VNCs conduce a condiciones de neurodesarrollo, pero históricamente han luchado para identificar estos "genes conductores", dice Collins.

"Vimos este problema: la necesidad de una mejor interpretación de estas variantes del número de copias", dice Collins. "Nos propusimos construir nuevos catálogos más amplios de estas variantes del número de copias en tantas personas como pudiéramos agregar en un solo estudio de investigación".

El análisis se basó en los datos existentes sobre las VNC de 17 instituciones diferentes y 950.278 personas, de las que aproximadamente la mitad tienen al menos uno de los 54 rasgos o condiciones físicas o de neurodesarrollo diferentes. El equipo revisó sistemáticamente franjas de 200.000 nucleótidos de longitud de cada cromosoma a la vez, cambiando el enfoque en sólo 10.000 nucleótidos de una franja a la siguiente.

Identificaron un total de 558.113 VNC raras de 100.000 o más nucleótidos, una resolución relativamente "gruesa", dice el investigador principal Talkowski, director del Centro de Medicina Genómica del Hospital General de Massachusetts.

El equipo descubrió que 163 VNC son significativamente más comunes entre las personas con problemas de salud que en los controles, y que otras 15 tienen vínculos de menor confianza. Estas 178 VNC tenían una probabilidad significativamente mayor que otras VNC de contener genes previamente asociados a alguna de las 95 enfermedades.

Todas las VNC, excepto 12, se solapan con genes codificadores de proteínas. Y más de la mitad contienen al menos un gen impulsor, identificado por un algoritmo que peina cada variante en busca de genes "sensibles a la dosis": aquellos que raramente mutan en la población general y que han sido previamente vinculados a condiciones de salud o de neurodesarrollo. En total, identificaron 121 genes, entre los que se encuentran algunos de los principales candidatos al autismo, como MAGEL2, RAI1, SHANK3 y UBE3A.

Un modelo de aprendizaje automático creado por el equipo evaluó la sensibilidad a la dosis de 18.641 genes codificadores de proteínas en todo el genoma, señalando 2.987 que son sensibles a las supresiones y 1.559 sensibles a las duplicaciones.

El artículo que describe el algoritmo y el "mapa de sensibilidad a la dosis" apareció en agosto en Cell.

Los procedimientos y el algoritmo empleados por el equipo pueden ayudar a otros investigadores a analizar otros conjuntos de datos genéticos, afirma David Ledbetter, profesor adjunto de psiquiatría de la Universidad de Florida en Gainesville, que no participó en el trabajo. Se ha utilizado un conjunto similar de herramientas para predecir el tamaño de los efectos de las VNC en las puntuaciones de autismo y CI, y será interesante comparar los resultados de los dos enfoques, añade.

Este trabajo puede ayudar a aclarar la relación entre el tamaño de una VNC y su efecto, dos medidas muy diferentes y a menudo confundidas, dice Christa Lese Martin, directora científica del Sistema de Salud Geisinger en Danville, Pensilvania, que no participó en el trabajo. "Se puede tener una deleción [de 10 millones de pares de bases de nucleótidos] sin genes haploinsuficientes en esa región, frente a una deleción [de 100.000 pares de bases] con un gen que causa efectos fenotípicos significativos".

El mapa también podría ayudar a los investigadores a comprender mejor los efectos de las variantes en los genes no codificantes, que no codifican proteínas, afirma Sarah Elsea, profesora de genética molecular y humana del Baylor College of Medicine de Houston (Texas), que no participó en el trabajo. "La variación no codificante puede tener efectos significativos en la expresión génica, pero podría excluirse o priorizarse de forma diferente si no se supiera que el gen cercano es sensible a la dosis".

El equipo está haciendo un seguimiento de este estudio mediante el mapeo de las VNC a una mayor resolución: 10.000 o incluso 1.000 nucleótidos cada vez, en lugar de 100.000, dice Collins.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/WBFT2950

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