Las variantes comunes y raras relacionadas con el autismo comparten efectos funcionales

Punto caliente: La configuración del brazo corto del cromosoma 16 podría explicar por qué diferentes tipos de variantes genéticas convergen en el mismo resultado./ Cortesía de SCIEPRO / Getty Images

POR NORA BRADFORD

Fuente: Spectrum | 01/12/2022

Fotografía: SCIEPRO / Getty Images

A lo largo de 16p, el brazo corto del cromosoma 16, un grupo de variantes comunes y una rara deleción asociada al autismo parecen tener efectos superpuestos sobre la expresión génica.

Según un nuevo estudio, a lo largo de 16p, el brazo corto del cromosoma 16, un grupo de variantes comunes y una rara deleción asociada al autismo parecen tener efectos superpuestos sobre la expresión génica.

Según Daniel Weiner, investigador del estudio y estudiante de postgrado en el laboratorio de Elise Robinson, de la Universidad de Harvard, se trata del primer estudio en el que se observa una convergencia entre dos tipos distintos de variantes relacionadas con el autismo en el cromosoma.

"Hay muchas razones para estar interesados en esto, pero una es obtener una mejor comprensión mecanicista de lo que está pasando a nivel del circuito celular en los cerebros de las personas con autismo", dice Weiner.

El autismo es un trastorno altamente genético, con posibles contribuciones de influencias poligénicas (variantes comunes de una sola letra en todo el genoma), deleciones o duplicaciones raras en el ADN y variantes en el número de copias (VNC). Pero no se conocen bien las relaciones entre estos distintos tipos de variantes.

"Hasta ahora no ha habido muchos intentos de sintetizar las influencias de las variantes raras y comunes en los trastornos neuropsiquiátricos del desarrollo como el autismo", afirma Carrie Bearden, profesora de psicología, psiquiatría y ciencias bioconductuales de la Universidad de California en Los Ángeles, que no participó en el estudio.

Weiner y sus colegas desarrollaron un método estadístico para encontrar las regiones del genoma que más contribuyen a la probabilidad de autismo. Este método se basa en trabajos anteriores que se centran en secciones más pequeñas del genoma para descubrir efectos más sutiles de grupos más grandes de genes.

Weiner y sus colegas descubrieron que la región 16p alberga el mayor número de variantes comunes asociadas al autismo. Esta región también contiene el locus 16p11.2, un conocido punto caliente de CNVs fuertemente vinculadas a la condición.

"Mucha gente que se fijó en las variantes comunes no encontró gran cosa, y no ha habido muchas réplicas, pero el grupo utilizó un conjunto inteligente de análisis e implicó a 16p, lo cual tiene sentido dado el papel de 16p11.2 en el autismo y la esquizofrenia", dice Elaine Lim, profesora adjunta de biología molecular, celular y del cáncer en la Facultad de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts en Worcester, que no participó en el estudio.

La supresión de 16p11.2 se asocia a una disminución de la expresión de los genes 16p que se expresan en el cerebro, según descubrió el equipo cuando utilizó CRISPR para suprimir la región en neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas. Estos efectos se correlacionan a nivel de genes individuales dentro de 16p, lo que sugiere además que las CNV raras y las variantes poligénicas comunes en 16p podrían tener consecuencias funcionales similares.

Utilizando múltiples conjuntos de datos de secuenciación de ARN de donantes humanos, el equipo también descubrió que las personas con más influencias poligénicas asociadas al autismo en la región 16p muestran una disminución en la expresión de esos mismos genes.

Aún no está claro cómo estos dos tipos de variación genética pueden contribuir al mismo resultado. Pero la respuesta podría estar en la estructura tridimensional de la región 16p: Tiene una gran cantidad de contactos entre genes y segmentos dentro de la región, especialmente entre 16p11.2 y una región con una alta densidad de variación poligénica común, según descubrió el equipo de Weiner utilizando recursos publicados anteriormente.

El equipo espera seguir explorando cómo la arquitectura tridimensional y el contacto dentro de una región podrían influir en la expresión génica, afirma Weiner.

Los hallazgos sugieren que las variantes comunes y raras podrían actuar de forma similar en otras regiones cromosómicas para influir en la probabilidad de autismo y otras afecciones neuropsiquiátricas, afirma Bearden, que estudia una región vinculada al autismo denominada 22q11.2.

Este trabajo aporta un hallazgo significativo, afirma Lim, y sugiere que diseccionar la región 16p con más detenimiento podría abrir nuevas puertas a la investigación del autismo.

El equipo de Weiner ya ha empezado a explorar si mecanismos similares podrían estar en juego en otros diagnósticos neuropsiquiátricos. También tienen previsto seguir investigando cómo múltiples variaciones genéticas podrían contribuir conjuntamente al autismo.

El objetivo final, afirma Weiner, es comprender mejor la biología que subyace a los distintos tipos de variación genética y, en última instancia, desarrollar enfoques terapéuticos para los interesados.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/QXNI1745

https://www.spectrumnews.org/news/common-and-rare-autism-linked-variants-share-functional-effects/?utm_source=Spectrum+Newsletters&utm_campaign=82e5b61f7b-DAILY+20221201+THURSDAY+COMMON%2BRARE+VARIANTS&utm_medium=email&utm_term=0_529db1161f-82e5b61f7b-169086874