Ilustración de Julien Posture
POR CHARLES Q. CHOI
Fuente: Spectrum | 10/05/2022
Fotografía: Spectrum
Hace más de 20 años que se finalizó el Proyecto del Genoma Humano, secuenciando 3.000 millones de bases del ADN humano, aunque el 8% del genoma sigue siendo un misterio.
Han pasado más de 20 años desde que los científicos anunciaron la finalización del Proyecto Genoma Humano, aunque el esfuerzo de 3.000 millones de dólares para secuenciar los 3.000 millones de bases del ADN humano no fue, de hecho, completo. Las limitaciones tecnológicas hicieron que aproximadamente el 8% del genoma siguiera siendo un misterio.
En abril, el Consorcio Telómero a Telómero cerró casi todas las brechas, añadiendo aproximadamente 200 millones de bases de información genética que codifican más de 1.900 genes.
Este nuevo tesoro de datos, detallado en seis artículos en Science, puede hacer avanzar la investigación sobre el autismo, dice Evan Eichler, profesor de ciencias del genoma en la Universidad de Washington en Seattle.
Spectrum habló con Eichler, que formó parte del Proyecto Genoma Humano y del Consorcio Telómero a Telómero, sobre los secretos que pueden surgir de las regiones del genoma que antes eran turbias.
Esta entrevista ha sido editada por razones de longitud y claridad.
Spectrum: ¿Cómo afectará a la investigación sobre el autismo disponer de un genoma humano más completo?
Evan Eichler: Como nuestro genoma de referencia estaba incompleto, algunas secuencias genéticas no estaban correctamente asignadas a su lugar en el genoma. Por eso, cuando encontrábamos una variante en un genoma del autismo que faltaba en el genoma de referencia, no siempre sabíamos dónde estaba o a qué gen -o genes- afectaba. Este nuevo borrador de telómero a telómero mejora el mapeo en general. Ahora es más probable que las secuencias que recogemos de las personas con autismo se mapeen en el lugar correcto".
Un fenómeno que se asocia a menudo con el autismo es la supresión o duplicación de ADN, conocida como variación del número de copias (CNV). En nuestro reciente artículo en Science, analizamos los nuevos datos de telómero a telómero y descubrimos que eran un mejor predictor del verdadero número de copias 9 de cada 10 veces en comparación con la antigua referencia. Eso significa que estamos en una posición mucho mejor para evaluar las CNV, que sabemos que contribuyen al autismo, que con la antigua referencia que estaba llena de agujeros.
S: ¿En qué se diferenció esta secuencia actualizada del genoma humano de las anteriores?
EE: Solemos secuenciar los genomas del autismo con lecturas cortas, de apenas unos cientos de bases. Cuando hacemos esto, nos perdemos la variación genética que se produce en tramos largos de ADN, en particular la variación estructural, como las grandes deleciones, duplicaciones y reordenamientos del ADN. Ya hemos demostrado que alrededor del 75% de toda la variación estructural del genoma humano pasa desapercibida si nos basamos únicamente en datos de lectura corta. Aproximadamente el 10 por ciento de los casos de autismo se derivan de una variación estructural conocida en el ADN. Si podemos secuenciar los genomas de las familias con autismo con lecturas largas, de muchos miles de bases, podremos explorar el 75% de la variación estructural que antes no se detectaba y encontrar potencialmente más causas genéticas del autismo.
S: ¿Hay nuevos genes potencialmente relacionados con el autismo en el genoma más completo?
EE: Se han mapeado unos 500 genes en regiones complejas del nuevo genoma de referencia que antes se excluían de los estudios de secuenciación porque nuestras técnicas no mapeaban de forma fiable. Entre esos genes hay algunos importantes para la función cerebral, como el SRGAP2C. El número de copias de este gen influye en dónde, cómo y cuándo se forman las dendritas durante el desarrollo, lo que influye en la densidad y fuerza de las conexiones sinápticas. Es un gen increíblemente importante para la función cerebral, cuyas copias duplicadas no pudimos detectar de forma fiable con lecturas cortas.
Otro gen, el ARHGAP11B, situado en el cromosoma 15, se encontró previamente eliminado en dos personas con autismo y discapacidad intelectual. Se sabe que aumenta la división de las células madre neuronales durante el desarrollo. Este gen no suele estudiarse en los autistas porque se encuentra en regiones muy repetitivas del genoma que las técnicas anteriores de secuenciación del genoma omitían por completo.
S: ¿Qué podríamos aprender sobre el autismo a partir de las regiones "oscuras" del genoma humano que no codifican proteínas?
EE: El ADN que compone los brazos cortos de los cromosomas humanos, llamado ADN acrocéntrico, puede ser importante en el autismo. Esos tramos sólo se secuenciaron en el último año, aproximadamente, del proyecto Telómero a Telómero.
Hay familias de genes en el ADN acrocéntrico que codifican el ADNr, que ayuda a formar los ribosomas que producen las proteínas en las células. Sabemos que el autismo suele estar relacionado con tener demasiadas o muy pocas copias de genes; el ADN acrocéntrico es otra categoría de ADN que ahora podemos analizar para detectar el mismo problema. Si podemos comparar el ADNr de las personas con autismo con el de los individuos neurotípicos, cualquier diferencia que veamos podría ayudarnos a entender las posibilidades de desarrollar autismo.
S: Ahora que tenemos un nuevo genoma de referencia, ¿habrá que repetir algunos estudios sobre el autismo?
EE: Sí, tendremos que cotejar todos los genomas del autismo con este nuevo y más completo genoma de referencia. Estoy especialmente interesado en buscar variaciones en los genes del cromosoma X, que está relacionado con el sexo. Hay diferencias significativas entre los niños y las niñas en lo que respecta al autismo: los niños tienen cuatro veces más probabilidades de ser autistas que las niñas. Ahora, con el nuevo genoma de referencia, podemos detectar mejor que antes las variaciones del número de copias y otras variaciones genéticas, incluso en el cromosoma X.
También nos gustaría examinar los casos de autismo no resueltos, es decir, los que no están vinculados a ninguna variante genética rara conocida y los que no tienen una puntuación de riesgo poligénica elevada, que refleja las variantes genéticas comunes asociadas a la enfermedad. Estos casos no resueltos representan una fracción muy grande de los niños con autismo. Tal vez en las regiones oscuras del genoma, o en los genes no caracterizados antes, podamos encontrar respuestas - especialmente con secuencias de lectura larga de mamá, papá y hermanos no afectados para arrojar luz sobre cómo estos casos no resueltos son genéticamente distintos o similares a sus familiares.
S: ¿Qué pasa con el ADN metilado, es decir, el ADN con etiquetas químicas llamadas grupos metilo en la parte superior? Hay pruebas de que estas etiquetas epigenéticas, que influyen en la actividad de los genes, desempeñan un papel en el autismo.
EE: Con las nuevas técnicas de secuenciación de lectura larga, como la secuenciación por nanoporos, podemos distinguir las secuencias metiladas sin tener que amplificar o convertir el ADN de antemano, como era necesario con las técnicas anteriores. Podría haber diferencias en las modificaciones epigenéticas del ADN entre personas con y sin autismo que antes pasábamos por alto, lo que podría ayudar a abordar algunos de los casos de autismo sin resolver.
S: ¿Hasta qué punto es factible para los investigadores llevar a cabo la secuenciación de lectura larga, o para que las familias puedan acceder a ella?
EE: La principal limitación es el coste. Secuenciar y ensamblar bien un genoma con lecturas largas cuesta unos 10.000 dólares, frente a unos 1.000 dólares con lecturas cortas. La mayoría de las compañías de seguros no van a pagar la secuenciación con lecturas largas. También está la cuestión del rendimiento. Desde que comenzó en 2016, el proyecto SPARK se ha propuesto examinar a 50.000 familias utilizando secuencias del exoma, que capturan solo las regiones del genoma que codifican proteínas. En ese mismo tiempo, podríamos examinar solo 50 familias con secuencias de genoma completo de lectura larga. [SPARK está financiado por la Fundación Simons, la organización matriz de Spectrum].
Pero los costes siempre bajan con el tiempo. Creo que las lecturas largas sustituirán a las cortas en 10 años. Creo que todas las familias merecen tener sus genomas completamente secuenciados y caracterizados, para ayudarles a tomar decisiones como cuál debe ser el mejor cuidado para sus hijos. Sólo tenemos que conseguir que la tecnología sea rentable.
S: Las partes del genoma recién secuenciadas suelen contener ADN muy repetitivo. El autismo se ha relacionado con la presencia de esas regiones repetitivas. ¿Qué pueden decirnos estas nuevas regiones sobre el autismo?
EE: La respuesta corta es que aún no lo sabemos. Pero hay pruebas de que esas regiones son muy relevantes para el autismo. Dos causas genéticas comunes del autismo son las duplicaciones en el cromosoma 15q, que representan alrededor del 1,5% de los casos de autismo, y las deleciones en el 16p11.2, que representan algo menos del 1% de los casos de autismo. Sabemos que las regiones repetitivas son puntos calientes de daño cromosómico que pueden dar lugar a deleciones y duplicaciones, pero no estaban cartografiadas con precisión. Ahora podemos cartografiar con precisión estas regiones de inestabilidad genómica y comprender mejor cómo se producen las roturas en ellas y cómo pueden provocar el autismo.
S: ¿Se le ocurre algo más con este nuevo trabajo?
EE: Algo que sigue siendo un rompecabezas es que la misma variación genética fuertemente relacionada con el autismo puede tener resultados muy diferentes en un niño y en otro. Algunos niños pueden estar levemente afectados, mientras que otros pueden estar gravemente afectados. No creo que la odisea de este trabajo termine con la búsqueda de las causas genéticas primarias del autismo. Tenemos que entender el trasfondo en el que se encuentran estas variaciones -la forma en que interactúan con otras variaciones genéticas- para comprender su verdadero resultado.
Otra cosa sobre la que he reflexionado más recientemente es cómo la mayoría de las innovaciones que vemos con este nuevo proyecto fueron impulsadas por científicos de una generación completamente más joven que la mía. Creo que eso es un buen augurio para el futuro, ya que hay tantos jóvenes interesados en resolver estos difíciles problemas. El futuro de la investigación genética humana está en buenas manos.
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/GPXL5356